Extrapolointi ihmiseen
Rakkosyöpä on pääasiassa valkoihoisten miesten sairaus, joka liittyy useisiin riskitekijöihin, erityisesti kohtalaiseen tai runsaaseen tupakointiin ja työperäiseen altistumiseen aromaattisille amiineille, kuten 2-naftyyliamiinille, 4-Aminobifenyylille, bentsidiinille, 4,4-metyleenibis(2-kloori-aniliinille) ja O-toluidiinille.471,472 Yhteys on myös virtsateiden litiaasiin ja kroonisiin infektioihin erityisesti niillä maailman alueilla, joilla Schistosoma haematobium -tartunnat ovat yleisiä.
Muihin tekijöihin kuuluvat ionisoiva säteily ja fenasetiinia sisältävien kipulääkkeiden väärinkäyttö. Vaikka alkyloivien aineiden antaminen pahanlaatuisen sairauden hoitoon lisää uusien syöpien kehittymisen riskiä, ainoastaan syklofosfamidin käyttö on yhdistetty virtsarakon kasvainten yleistymiseen ihmisillä. Tämä liittyy kumulatiiviseen annokseen.473,474
Syklofosfamidin on osoitettu voivan aiheuttaa virtsarakon neoplasiaa koe-eläimissä. Syklofosfamidilla hoidetuilla Sprague-Dawley-rotilla osoitettiin annoksesta riippuvainen siirtymäsolusyöpien lisääntyminen.457 Tässä tutkimuksessa urokset osoittautuivat herkemmiksi virtsarakon kasvainten kehittymiselle kuin naaraat. Käytetyt annokset olivat melko pieniä ja verrattavissa ihmisen syövän hoidossa käytettyihin annoksiin, ja ehkä tästä syystä induktioajat olivat genotoksiselle aineelle melko pitkiä, noin 18 kuukaudesta kahteen vuoteen.
Syklofosfamidi on esimerkki genotoksisen lääkkeen aiheuttamasta virtsarakon kasvaimesta, jota esiintyy sekä syöpäpotilailla että koe-eläimillä, ja useiden ei-genotoksisten aineiden sekä useiden fysikaalisten tekijöiden on osoitettu aiheuttavan tai altistavan siirtymäsolukasvaimille jyrsijöissä, mutta ei ihmisen virtsarakossa. Ainakin 70 kemikaalin on osoitettu edistävän toimintaa jyrsijöiden virtsarakon karsinogeneesiä kuvaavissa malleissa.475 Näihin aineisiin kuuluu useita natrium- ja kaliumsuoloja, natriumsakariinia ja muita kemikaaleja, jotka pystyvät tuottamaan virtsarakon kiviä, jos niitä annetaan pitkiä aikoja. Lisäksi monien näistä kemikaaleista on osoitettu aiheuttavan jyrsijöiden virtsarakon uroteelin kasvaimia pitkäaikaisissa tutkimuksissa ilman edeltävää aloitusta.429,476 Yhtäkään viimeksi mainituista ei-genotoksisista aineista ei ole todettu karsinogeeniseksi ihmisen virtsarakon kannalta. Tarkkaa mekanismia tai mekanismeja ei ole täysin selvitetty, vaikka on esitetty, että nämä aineet lisäävät uroteelisolujen proliferaatiota fysikaalisten tekijöiden, kuten virtsan korkean pH:n tai natriumionikonsentraation muutosten, mikrokristallurian tai muiden kiinteiden saostumien sekä virtsarakon paisumisen, vaikutuksesta.416,476,476
Jyrsijöillä esiintyvät siirtymäsolujen uudissolujen kasvaimet liittyvät selvästi virtsarakon kalkkeihin tai muuhun virtsarakon luumenissa olevaan ylimääräiseen materiaaliin. Useissa jyrsijämalleissa on todettu tiivis yhteys kivien esiintymisen ja pitkittyneen hyperplasian ja virtsarakon neoplasian kehittymisen välillä. Esimerkiksi rotilla, erityisesti BN/Bi Rij- ja DA/Han-rotilla, joilla virtsarakon kasvainten spontaani esiintyvyys on suuri, ne kehittyvät vasta pitkittyneiden ajanjaksojen jälkeen yhdessä virtsarakon kivien suuren esiintyvyyden kanssa462 . Yli 40 vuotta sitten Weil ja kollegat osoittivat, että dietyleeniglykolia saaneilla rotilla indusoidut uroteelin kasvaimet liittyivät läheisesti virtsarakon kiviin ja että jos kivet poistettiin, pestiin ja istutettiin uudelleen nuorten rottien virtsarakkoon, seurauksena oli myös siirtymäkasvaimia477 . Muut tutkijat ovat osoittaneet samankaltaisia vaikutuksia myös hiirillä, joiden virtsarakkoon oli istutettu erityyppisiä vierasesineitä, kuten kolesterolia ja parafiinivahaa.449,451 Vaikka 4-etyylisulfonynaftaleeni-1-sulfonamidilla hoidetuilla rotilla kehittyi runsaasti virtsarakon kasvaimia, tämä liittyi emäksiseen virtsaan, kristalluriaan ja kivien muodostumiseen. Kiteet, kivet ja kasvainreaktio hävisivät, kun virtsan happamoituminen tuotettiin ammoniumkloridilla.478
Toinen esimerkki on makeutusaine sakariini. Natriumsakariini aiheuttaa rotilla annosriippuvaisesti virtsarakon limakalvon liikakasvua, ja pitkäaikaisen annostelun jälkeen kehittyy uroteelin kasvaimia.445,479 Sen rooli rotan virtsarakon karsinooman synnyssä on edelleen epäselvä. Sakariini metaboloituu kuitenkin huonosti, eikä geneettisestä vuorovaikutuksesta ole juurikaan näyttöä. Kokeellisista havainnoista huolimatta epidemiologiset tutkimukset eivät ole osoittaneet, että keinotekoisten makeutusaineiden käyttö aiheuttaisi merkittävää riskiä ihmisille.480
Jotkut nykyisin käytössä olevat terapeuttiset aineet, kuten astman hoidossa käytetty synteettinen peptidileukotrieeniantagonisti zafirlukasti ja tulehduskipulääkkeenä käytettävä salisylaatti olsalatsiini, ovat myös aiheuttaneet uroteelin kasvaimia rottien karsinogeenisuustutkimuksissa suurilla annoksilla.481,482 urosrotilla, joita hoidettiin olsalatsiinilla 40-kertaisella annoksella ihmisannokseen nähden kaksi vuotta, kehittyi vähäinen määrä siirtymäsolukarsinoomia. Tämä lääke aiheutti rotilla merkittävää virtsan ulosvirtauskanavan patologiaa: munuaisten interstitiaalista nefriittiä, tubulaarista kalsinoosia, mineralisaatiota ja siirtymäsolujen hyperplasiaa. Zafirlukasti aiheutti vain virtsarakon siirtymäsolupapilloomia miehillä ja naisilla kahden vuoden hoidon jälkeen annoksilla, jotka vastasivat lähes 170-200-kertaista altistusta ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen verrattuna. Tällaiset havainnot ei-genotoksisilla aineilla ovat epäilyttävän merkityksellisiä potilaiden kannalta.
Epäselvempää merkitystä ihmisille on ollut virtsarakon kasvainten kehittyminen muiden kasvaintyyppien joukossa rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, jotka on tehty uusilla peroksisomaalisten proliferaattoreiden aktivoimien reseptorien agonisteilla (PPAR), jotka on tarkoitettu lipidien säätelyyn.483 Tämä vaikutus liittyy niihin agonisteihin, jotka kohdistuvat PPARγ-reseptoriin, jota esiintyy rasvakudoksessa, endoteelisoluissa ja joissakin epiteelisoluissa, joista yksi on uroteelisolu.484 Tarkka mekanismi on epäselvä, vaikka näiden lääkkeiden on osoitettu muuttavan useita transkriptiotekijöitä rotan uroteelisoluissa ja mekanismeja, jotka osallistuvat proliferaation ja erilaistumisen välisen tasapainon säätelyyn.441,485,486 Koska näillä lääkeaineilla ei ole geenimyrkyllisiä aktiivisuuksia, epäsuoraa mekanismia käytetään todennäköisesti. Cohen on väittänyt, että koska vaikutus on suurempi urosrotilla kuin naarailla, sitä ei ole havaittu hiirillä ja koska nämä agonistit eivät indusoi uroteelin proliferaatiota, on todennäköisempää, että se välittyy epäsuorasti farmakologisesti aikaansaatujen muutosten kautta rottien virtsan koostumuksessa487 .
Koirilla on myös kuvattu uroteelin kasvaimia ja fokaalista uroteelin hyperplasiaa virtsarakon kaulan tai trigonin alueella suun kautta otettavilla ehkäisyvalmisteilla annetun hoidon jälkeen.488 Tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta, mutta suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet eivät aiheuta näitä vaikutuksia jyrsijöillä tai apinoilla, eikä niitä ole raportoitu ihmisillä. On esitetty, että trigonin ja virtsarakon kaulan alueen erilainen alkionkehitys saattaa tehdä siitä herkemmän endokriinisille vaikutuksille.
Niiden lääkkeiden osalta, jotka prekliinisissä tutkimuksissa tuottavat virtsarakon kasvaimia, tarvitaan perusteellista arviointia uroteelin hyperplasian ja neoplasian kehittymiseen vaikuttavien tekijöiden selvittämiseksi. Tähän sisältyy lääkkeen ja mahdollisten merkityksellisten metaboliittien genotoksisuuspotentiaalin arviointi, virtsan ulosvirtauskanavan ja uroteelin indusoimien morfologisten muutosten perusteellinen tutkiminen lyhytaikaisissa tutkimuksissa, joissa käytetään samoja laboratorio-olosuhteita ja annosteluohjelmaa kuin pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa. Erityisen tärkeää on etsiä todisteita tulehduksesta ja uroteelin vaurioista, hyperplasiasta ja kiteiden tai muiden kiinteiden tuotteiden esiintymisestä. Lisäksi voi olla tärkeää arvioida erittyvän lääkeaineen tai aineenvaihduntatuotteen ärsytyspotentiaalia, virtsan pH:n, osmolaarisuuden ja ionipitoisuuden muutoksia. Cohen on perustellusti korostanut virtsarakon kiinnittämistä puhaltamalla ja huolellista viipalointi- ja tukkimismenettelyä, jotta hyperplasian, solujen proliferaation ja muiden sopivien immunosytokemiallisten tekniikoiden arviointi olisi helpompaa.432
.