Fomepitsoli
Fomepitsoli (4-metyylipyratsoli, 4 MP) , korkeimmillaan 6,4 g/l 4 tuntia myöhemmin), anionien aukko pieneni 6,4 mg/kg:n latausannoksen antamisen jälkeen fomepitsolia.46 Suotuisan vaikutuksen raportoitiin kuitenkin olevan ohimenevä ja annosriippuvainen, ja se vaati 11,3, 4,8 ja 2,4 mg/kg:n ylläpitoannoksia, ja potilas toipui lopulta ilman jälkiseurauksia. Tämä varhaisen hoidon epäonnistuminen johtui todennäköisesti pikemminkin riittämättömästä aloitusannoksesta kuin siitä, että annosta ei onnistuttu nostamaan indusoitua fomepitsolimetaboliaa varten. Tämän kliinisen kokemuksen perusteella Euroopassa suositellaan erilaista annosteluohjelmaa (taulukko 32B-5).
Samanaikaisen hemodialyysin aikana fomepitsoli uuttuu keskimääräisellä uuttokertoimella 49,6 ± 42.5 %, keskimääräinen hemodialyysipuhdistuma on 99 ± 33 ml/min ja keskimääräinen tuntikohtainen ekstrakorporaalinen uutto on 83 ± 31 %.47,48 Vaikka sitä ei olekaan systemaattisesti validoitu, on ehdotettu kahta erilaista järjestelmää, joilla kompensoidaan fomepitsolihäviö dialysaatissa. Yhdysvaltalainen valmistaja suosittelee annosteluvälin lyhentämistä 12 tunnista 4 tuntiin, kun taas eurooppalaiset tutkijat ovat ehdottaneet jatkuvaa suonensisäistä infuusiota, jossa annos on 1-1,5 mg/kg/h koko hemodialyysijakson ajan ensimmäisen latausannoksen jälkeen.47,48 Koska hemodialyysin kesto riippuu plasman etyleeniglykolipitoisuuden alun perin alenevasta pitoisuudesta plasman myrkyllisen alueen alapuolelle, jatkuva infuusioprotokolla näyttäisi soveltuvan paremmin kuin annosteluvälin lyhentäminen. Lisäksi tämä hoito vaikuttaa yksinkertaisemmalta ja riittävältä pitämään fomepitsolipitoisuudet vähintään minimivaikuttavissa pitoisuuksissa (yli 10 μmol/l). Fomepitsolin annostelua jatkuvan laskimoperäisen hemodiafiltraation tai jatkuvan arteriovenoosisen hemodialyysin aikana ja farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on maksasairaus tai maksan vajaatoiminta, ei kuitenkaan tunneta.
Potilailla, joiden munuaistoiminta on koko myrkytyksen ajan normaali, etyleeniglykolin munuaispuhdistuman on johdonmukaisesti raportoitu olevan noin 20 ml/min (ks. taulukko 32B-2).23 ADH:n salpauksen yhteydessä fomepitsolin anto johtaa etyleeniglykolin eliminaatioon ensimmäisen asteen eliminaatioon, jonka puoliintumisaika on pidentynyt 20 tuntiin.10,49 Näin ollen antidotaalinen hoito (annos ja kesto) estää myrkyllisen alkoholin metaboliaa, jolloin se säilyy elimistössä pidempään.
Fomepitsolin antamisen tavanomaisia vasta-aiheita ovat aiemmin tiedossa ollut allergia pyratsolijohdannaisille (kuten fenyylibutatsonille) ja raskaus, koska tiedot turvallisuudesta näissä tapauksissa puuttuvat. Satunnaistetut, lumekontrolloidut, kaksoissokkoutetut tutkimukset vapaaehtoisilla ihmisillä48 sekä erilaiset kliiniset tutkimukset myrkytyspotilailla10 osoittivat, että fomepitsoli on hyvin siedetty terapeuttisesti käytetyillä annoksilla, vaikka päänsärkyä (12 %), pahoinvointia (11 %), huimausta (7 %) ja ärsytystä injektiokohdassa raportoitiinkin. Muita haittavaikutuksia olivat ihottuma, lymfangiitti, oksentelu, ripuli, vatsakipu, takykardia, hypotensio, huimaus, epäselvä puhe, päihtymys, kuume, lievä ohimenevä eosinofilia ja maksan transaminaasien lievä nousu. Yksikään ei edellyttänyt hoidon keskeyttämistä. Lääkeinteraktiot ovat mahdollisia sytokromi P-450:n aktiivisuutta muuttavien lääkkeiden, kuten fenytoiinin, karbamatsepiinin, simetidiinin tai ketokonatsolin kanssa. Myös etanolin ja fomepitsolin välillä on vastavuoroinen metabolinen yhteisvaikutus. Rotilla etanolin samanaikainen anto 1 mmol/kg fomepitsoliannoksen kanssa lisäsi selvästi fomepitsolin eliminaation kestoa.51 Etanolin samanaikainen akuutti anto vähensi 4-hydroksimetyylipyratsolin pitoisuutta noin 50 %. Vastaavasti rotilla, joita ruokittiin kroonisesti fomepitsolia ja/tai etanolia sisältävällä ruokavaliolla, plasman fomepitsolipitoisuudet olivat korkeammat samanaikaisen etanolin annon yhteydessä, mikä viittaa siihen, että etanoli viivästyttää fomepitsolin metaboliaa. Vapaaehtoisilla ihmisillä fomepitsolin terapeuttiset annokset (10-20 mg/kg) pienensivät etanolin (0,5-0,7 g/kg) eliminaationopeutta 40 % käyttäen kaksoissokkoja ristikkäisjärjestelyjä. Etanolin osoitettiin estävän fomepitsolin metaboliaa ja siten nostavan sen pitoisuuksia veressä.43 Näin ollen etanolin aiempi nauttiminen tai antaminen ennen fomepitsolihoitoa ei vähennä antidotalihoidon tehokkuutta. Fomepitsolin vaikutuksen kliininen merkitys etanolin eliminaatioon on kuitenkin vielä selvittämättä. Vaikka lääkettä ei ole virallisesti tutkittu lapsilla, on raportoitu useita pediatrisia tapauksia, joissa lääke näyttää olevan tehokas eikä sillä ole vakavia haittavaikutuksia52-54 nystagmusta lukuun ottamatta.55
Etanolista poiketen terapeuttiset pitoisuudet saavutetaan luotettavasti ehdotetuilla annostelusuunnitelmilla, eikä fomepitsolihoitoa saaneilla potilailla esiintynyt vakavaa keskushermosto- tai merkittävää maksatoksisuutta tai hypoglykemiaa. Etanolihoidon haittavaikutusten vähentämiseksi tarvitaan asianmukaista seurantaa ja suonensisäistä glukoosin saantia valvotussa ympäristössä, kuten tehohoitoyksikössä (ICU). Fomepitsolin terapeuttisten pitoisuuksien seuranta ei näytä olevan tarpeen potilailla, joiden maksan toiminta on normaali. Kun otetaan huomioon sen osoitettu kliininen teho ja turvallisuus, fomepitsolia olisi näin ollen suositeltava ensilinjan antidotal-hoitona myrkytyspotilaille. Jos kyseessä on altistuminen myrkylliselle alkoholille tai metabolisen asidoosin diagnoosi, johon liittyy kohonnut anionivaje ja jota ei selitä samanaikainen seerumin laktaattipitoisuuden nousu, fomepitsolia on annettava aloitusannoksena odottaen myrkyllisen alkoholin pitoisuuksien mittausta, joka mahdollistaa lopullisen diagnoosin. Eteeniglykolimyrkytyksen empiirisen hoidon aloittamisen indikaatiot on esitetty tiivistetysti laatikossa 32B-1.
.