Abakaviiri/Lamivudiini 600 mg/300 mg kalvopäällysteiset tabletit

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antiviraaliset lääkkeet systeemiseen käyttöön, antiviraaliset lääkkeet HIV-infektioiden hoitoon, yhdistelmät. ATC-koodi: J05AR02.

Vaikutusmekanismi: Abakaviiri ja lamivudiini ovat NRTI-lääkkeitä, ja ne ovat voimakkaita selektiivisiä HIV-1:n ja HIV-2:n (LAV2 ja EHO) replikaation estäjiä. Sekä abakaviiri että lamivudiini metaboloituvat peräkkäin solunsisäisten kinaasien toimesta vastaaviksi 5′-trifosfaateiksi (TP), jotka ovat aktiivisia osia. Lamivudiini-TP ja karboviiri-TP (abakaviirin aktiivinen trifosfaattimuoto) ovat HIV:n käänteisen transkriptaasin (RT) substraatteja ja kilpailevia estäjiä. Niiden pääasiallinen antiviraalinen vaikutus perustuu kuitenkin monofosfaattimuodon sisällyttämiseen viruksen DNA-ketjuun, mikä johtaa ketjun päättymiseen. Abakaviirin ja lamivudiinin trifosfaateilla on huomattavasti pienempi affiniteetti isäntäsolun DNA-polymeraaseihin.

Lamivudiinilla ja muilla antiretroviraalilääkkeillä (testatut aineet: didanosiini, nevirapiini ja tsidovudiini) ei havaittu antagonistisia vaikutuksia in vitro. Abakaviirin antiviraalinen aktiivisuus soluviljelmissä ei ollut antagonistinen, kun se yhdistettiin nukleosidisten käänteistranskriptaasin estäjien (NRTI-lääkkeet) didanosiinin, emtrisitabiinin, stavudiinin, tenofoviirin tai tsidovudiinin, ei-nukleosidisen käänteistranskriptaasin estäjän (NNRTI-lääke) nevirapiinin tai proteaasin estäjän (PI) amprenaviirin kanssa.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Kummankin abakaviirin ja lamivudiinin on osoitettu estävän HIV:n laboratoriokantojen ja kliinisten isolaattien replikaatiota useissa solutyypeissä, mukaan lukien transformoidut T-solulinjat, monosyytti/makrofagijohdannaiset linjat ja aktivoitujen perifeerisen veren lymfosyyttien (PBL) ja monosyyttien/makrofagien primaariviljelmät. Lääkkeen pitoisuus, joka tarvitaan vaikuttamaan viruksen replikaatioon 50 %:lla (EC50) tai 50 %:n estokonsentraatioon (IC50), vaihteli viruksen ja isäntäsolutyypin mukaan.

Abakaviirin keskimääräinen EC50-arvo HIV-1IIIB- ja HIV-1HXB2-laboratoriokantoja vastaan vaihteli 1,4:stä 5,8:aan μM:ään. Lamivudiinin mediaani- tai keskimääräiset EC50-arvot HIV-1-laboratoriokantoja vastaan vaihtelivat välillä 0,007-2,3 μM. Keskimääräiset EC50-arvot HIV-2-laboratoriokantoja (LAV2 ja EHO) vastaan vaihtelivat abakaviirin osalta välillä 1,57-7,5 μM ja lamivudiinin osalta välillä 0,16-0,51 μM.

Abakaviirin EC50-arvot HIV-1:n M-ryhmän alatyyppejä (A-G) vastaan vaihtelivat 0,002-1,179 μM:iin, O-ryhmän alatyyppejä vastaan 0,022-1,21 μM:iin ja HIV-2-isolaatteja vastaan 0,024-0,49 μM:iin. Lamivudiinin EC50-arvot HIV-1-alatyyppejä (A-G) vastaan vaihtelivat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa välillä 0,001-0,170 μM, ryhmää O vastaan välillä 0,030-0,160 μM ja HIV-2-isolaatteja vastaan välillä 0,002-0,120 μM.

Hoitoa saamattomien henkilöiden HIV-1-perusnäytteet, joissa ei ole resistenssiin liittyviä aminohapposubstituutioita, on arvioitu joko monisyklisellä Virco Antivirogram™ -määrityksellä (n=92 COL40263:sta) tai yksisyklisellä Monogram Biosciences PhenoSense™ -määrityksellä (n=138 ESS30009:stä). Näistä saatiin abakaviirin osalta EC50-arvojen mediaanit 0,912 μM (vaihteluväli: 0,493-5,017 μM) ja 1,26 μM (vaihteluväli 0,72-1,91 μM) ja lamivudiinin osalta EC50-arvojen mediaanit 0,429 μM (vaihteluväli: 0,200-2,007 μM) ja 2,38 μM (vaihteluväli 1,37-3,68 μM).

Kolmessa tutkimuksessa tehdyissä fenotyyppisissä herkkyysanalyyseissä, jotka on tehty antiretroviraalihoitoa saaneista potilaista, joilla on HIV-1:n M-ryhmän non-B-alatyyppejä, on kummassakin raportoitu, että kaikki virukset olivat täysin herkkiä sekä abakaviirille että lamivudiinille; yksi 104 isolaattia käsittävä tutkimus, joka sisälsi alatyypit A ja A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) sekä kiertävät rekombinantti-muodot (CRF) AD (n=9), CD (n=1) ja monimutkainen alatyyppien välinen rekombinantti_cpx (n=1), toinen tutkimus, jossa tutkittiin 18 isolaattia, mukaan lukien alatyyppi G (n=14) ja CRF_AG (n=4) Nigeriasta, ja kolmas tutkimus, jossa tutkittiin kuusi isolaattia (n=4 CRF_AG, n=1 A ja n=1 määrittelemätön) Abidjanista (Norsunluurannikko).

HIV-1-isolaatit (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; ja alatyyppi C tai CRF_AC, n=13) 37:ltä hoitamattomalta potilaalta Afrikasta ja Aasiasta olivat herkkiä abakaviirille (IC50-kertaiset muutokset <2.5) ja lamivudiinille (IC50-kertaistumismuutokset <3,0), lukuun ottamatta kahta CRF02_AG-isolaattia, joiden kertaistumismuutokset abakaviirille olivat 2,9 ja 3,4. Antiviraalisesti naiiveista potilaista peräisin olevat ryhmän O isolaatit, jotka testattiin lamivudiinin aktiivisuuden suhteen, olivat erittäin herkkiä.

Abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmä on osoittanut soluviljelmissä antiviraalista aktiivisuutta muita kuin B-alatyypin isolaatteja ja HIV-2-isolaatteja vastaan, ja sen antiviraalinen aktiivisuus on sama kuin B-alatyypin isolaateilla.

Resistenssi

In vivo -resistenssi

Abakaviirille resistenttejä HIV-1-isolaatteja on valikoitunut in vitro villityyppisessä HIV-1-kannassa (HXB2), ja ne liittyvät tiettyihin genotyyppisiin muutoksiin RT:n koodonialueella (koodonit M184V, K65R, L74V ja Y115). Valinta M184V-mutaatiolle tapahtui ensimmäisenä ja johti IC50:n kaksinkertaiseen nousuun. Jatkuva kuljettaminen kasvavilla lääkepitoisuuksilla johti kaksois-RT-mutaatioiden 65R/184V ja 74V/184V tai kolmois-RT-mutaation 74V/115Y/184V valintaan. Kaksi mutaatiota aiheutti 7-8-kertaisen muutoksen abakaviirialttiudessa, ja yli 8-kertaisen muutoksen aikaansaamiseksi tarvittiin kolmen mutaation yhdistelmiä. Passage zidovudiinille resistentin kliinisen isolaatin RTMC kanssa valitsi myös 184V-mutaation.

HIV-1:n resistenssi lamivudiinille liittyy M184I:n tai yleisemmin M184V:n aminohappomuutoksen kehittymiseen lähelle viruksen RT:n aktiivista aluetta. HIV-1:n (HXB2) kuljettaminen kasvavien 3TC-pitoisuuksien läsnäollessa johtaa korkeatasoisiin (>100->500-kertaisiin) lamivudiiniresistentteihin viruksiin, ja RT:n M184I- tai V-mutaatio valikoituu nopeasti. Villityypin HXB2:n IC50 on 0,24-0,6 μM, kun taas M184V:tä sisältävän HXB2:n IC50 on >100-500 μM.

Viruslääkehoito genotyyppisen/fenotyyppisen resistenssin mukaan

In vivo -resistenssi (terapia-naiviit potilaat)

M184V- tai M184I-variantit syntyvät HIV-1-infektoituneilla potilailla, joita hoidetaan lamivudiinia sisältävällä antiretroviraalisella hoidolla.

Virologisen epäonnistumisen abakaviiria sisältävällä hoidolla pivotaalisissa kliinisissä tutkimuksissa kokeneiden useimpien potilaiden isolaateissa ei havaittu joko mitään NRTI:hen liittyviä muutoksia lähtötilanteeseen verrattuna (45 %) tai vain M184V- tai M184I-valikoimaa (45 %). M184V:n tai M184I:n yleinen valintataajuus oli suuri (54 %), ja harvinaisempaa oli L74V:n (5 %), K65R:n (1 %) ja Y115F:n (1 %) valinta (ks. taulukko jäljempänä). Zidovudiinin sisällyttämisen hoito-ohjelmaan on todettu vähentävän L74V:n ja K65R:n valinnan yleisyyttä abakaviirin läsnä ollessa (zidovudiinin kanssa: 0/40, ilman zidovudiinia: 15/192, 8 %).

1. Combivir on lamivudiinin ja tsidovudiinin kiinteäannoksinen yhdistelmä

2. Sisältää kolme ei-virologista epäonnistumista ja neljä vahvistamatonta virologista epäonnistumista.

3. Niiden koehenkilöiden lukumäärä, joilla on ≥1 tymidiinianalogimutaatio (TAM).

TAM:t saattavat valikoitua, kun tymidiinianalogimutaatioita liitetään abakaviiriin. Kuuden kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä TAM-mutaatioita ei valikoitunut abakaviiria ilman tsidovudiinia sisältävissä hoito-ohjelmissa (0/127), mutta valikoitui hoito-ohjelmissa, jotka sisälsivät abakaviiria ja tymidiinianalogia tsidovudiinia (22/86, 26 %).

In vivo -resistenssi (hoidossa kokeneet potilaat)

M184V- tai M184I-variantit syntyvät HIV-1-infektoituneilla potilailla, joita hoidetaan lamivudiinia sisältävällä antiretroviraalihoidolla, ja ne aiheuttavat korkean tason resistenssin lamivudiinia vastaan. In vitro -tiedot viittaavat siihen, että lamivudiinin jatkaminen retroviruksen vastaisessa hoidossa M184V:n kehittymisestä huolimatta saattaa tarjota jäljellä olevan antiretroviraalisen aktiivisuuden (todennäköisesti heikentyneen viruskunnon kautta). Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu. Käytettävissä olevat kliiniset tiedot ovat hyvin rajalliset ja estävät luotettavien johtopäätösten tekemisen. Joka tapauksessa herkkien NRTI-hoitojen aloittaminen olisi aina suosittava lamivudiinihoidon ylläpitoa. Siksi lamivudiinihoidon jatkamista M184V-mutaation ilmaantumisesta huolimatta olisi harkittava vain tapauksissa, joissa muita aktiivisia NRTI-lääkkeitä ei ole saatavilla.

Kliinisesti merkittävää herkkyyden vähenemistä abakaviirille on osoitettu kliinisissä isolaateissa potilailla, joilla on hallitsematon viruksen replikaatio ja jotka ovat saaneet esihoitoa ja ovat resistenttejä muille nukleosidinestäjille. Viiden kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä, jossa ABC:tä lisättiin hoidon tehostamiseksi, 166 koehenkilöstä 123:lla (74 %) oli M184V/I, 50:llä (30 %) T215Y/F, 45:llä (27 %) M41L, 30:llä (18 %) K70R ja 25:llä (15 %) D67N. K65R puuttui ja L74V ja Y115F olivat harvinaisia (≤3 %). Genotyypin ennustearvon logistinen regressiomallinnus (korjattuna lähtötilanteen plasman HIV-1RNA:n, CD4+-solujen lukumäärän, aiempien antiretroviraalisten hoitojen lukumäärän ja keston perusteella) osoitti, että kolmen tai useamman NRTI-resistenssiin liittyvän mutaation esiintyminen liittyi heikentyneeseen vasteeseen viikolla 4 (p=0,015) tai neljään tai useampaan mutaatioon mediaaniviikolla 24 (p≤0,012). Lisäksi 69-insertiokompleksi tai Q151M-mutaatio, joita tavallisesti esiintyy yhdessä A62V:n, V75I:n, F77L:n ja F116Y:n kanssa, aiheuttavat suuren resistenssin abakaviirille.

Fenotyyppinen resistenssi ja ristiresistenssi

Fenotyyppinen resistenssi abakaviirille edellyttää M184V:tä, johon on liitetty vähintään yksi muu abakaviirilla selektoitu mutaatio, tai M184V ja useita TAM-muutoksia. Fenotyyppinen ristiresistenssi muille NRTI-lääkkeille pelkällä M184V- tai M184I-mutaatiolla on vähäistä. Zidovudiini, didanosiini, stavudiini ja tenofoviiri säilyttävät antiretroviraalisen tehonsa tällaisia HIV-1-variantteja vastaan. M184V:n esiintyminen yhdessä K65R:n kanssa aiheuttaa ristiresistenssiä abakaviirin, tenofoviirin, didanosiinin ja lamivudiinin välillä, ja M184V:n esiintyminen yhdessä L74V:n kanssa aiheuttaa ristiresistenssiä abakaviirin, didanosiinin ja lamivudiinin välillä. M184V:n esiintyminen yhdessä Y115F:n kanssa aiheuttaa ristiresistenssiä abakaviirin ja lamivudiinin välillä. Helposti saatavilla olevilla genotyyppisen lääkeresistenssin tulkinta-algoritmeilla ja kaupallisesti saatavilla olevilla herkkyystesteillä on vahvistettu kliiniset raja-arvot abakaviirin ja lamivudiinin alentuneelle aktiivisuudelle erillisinä lääkeaineyksikköinä, jotka ennustavat herkkyyttä, osittaista herkkyyttä tai resistenssiä joko herkkyyden suoran mittauksen perusteella tai laskemalla HIV-1-resistenssin fenotyyppi viruksen genotyypin perusteella. Abakaviirin ja lamivudiinin asianmukaista käyttöä voidaan ohjata käyttämällä näitä tällä hetkellä suositeltuja resistenssialgoritmeja.

Ristiresistenssi abakaviirin tai lamivudiinin ja muihin luokkiin kuuluvien antiretroviraalisten lääkkeiden, kuten PI:iden tai NNRTI:iden, välillä on epätodennäköistä.

Kliininen kokemus

Kliininen kokemus abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä kerran vuorokaudessa annettavana lääkehoitona perustuu pääasiassa neljään tutkimukseen hoitoa saaneilla koehenkilöillä, CNA30021, EPZ104057 (HEAT-tutkimus), ACTG5202 ja CNA109586 (ASSERT-tutkimus), sekä kahteen tutkimukseen hoitoa kokeneilla koehenkilöillä, CAL30001 ja ESS30008.

Terapia-naiviit potilaat

Abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmää kerran vuorokaudessa annettavana hoitona tukee 48 viikkoa kestänyt monikeskustutkimus (CNA30021), johon osallistui 48 viikkoa kestänyt monikeskustutkimus (CNA30021), johon osallistui 770 HIV-infektoitunutta, terapia-naivia aikuista. Kyseessä olivat pääasiassa oireettomat HIV-tartunnan saaneet potilaat (CDC-vaihe A). Heidät satunnaistettiin saamaan joko abakaviiria (ABC) 600 mg kerran vuorokaudessa tai 300 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä lamivudiinin 300 mg kerran vuorokaudessa ja efavirentsin 600 mg kerran vuorokaudessa kanssa. Tulokset on koottu alaryhmittäin alla olevaan taulukkoon:

Efficacy Outcome at Week 48 in CNA30021 by baseline HIV-1 RNA and CD4 Categories (ITTe TLOVR ART naïve subjects).

Samankaltainen kliininen onnistuminen (piste-estimaatti hoidon erolle: -1.7, 95 % CI -8,4, 4,9) havaittiin molemmilla hoitomuodoilla. Näistä tuloksista voidaan 95 %:n varmuudella päätellä, että todellinen ero on enintään 8,4 % kahdesti vuorokaudessa annettavan hoito-ohjelman hyväksi. Tämä mahdollinen ero on riittävän pieni, jotta voidaan tehdä yleinen johtopäätös abakaviirin kerran vuorokaudessa käyttämisen huonommuudesta kuin abakaviirin käyttämisen kahdesti vuorokaudessa.

Virologisen epäonnistumisen (viruskuormitus > 50 kopiota/ml) kokonaisesiintyvyys oli vähäinen ja samankaltainen sekä kerran vuorokaudessa että kahdesti vuorokaudessa käytettävän hoidon ryhmissä (10 % ja 8 %). Genotyyppianalyysin pienessä otoskokoonpanossa oli havaittavissa suuntaus NRTI:hen liittyvien mutaatioiden korkeampaan määrään kerran päivässä annettavassa abakaviirihoitoryhmässä verrattuna kahdesti päivässä annettavaan abakaviirihoitoon. Varmaa johtopäätöstä ei voitu tehdä, koska tästä tutkimuksesta saadut tiedot olivat rajalliset.

Joistakin abakaviirin/lamivudiinin kanssa tehdyistä vertailevista tutkimuksista on ristiriitaisia tietoja mm. HEAT, ACTG5202 ja ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-tutkimus) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkkeeseen verrannollinen, 96 viikkoa kestänyt monikeskustutkimus, jonka ensisijaisena tavoitteena oli arvioida abakaviirin/lamivudiinin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviirin/emtrisitabiinin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), jotka molemmat annettiin kerran päivässä yhdessä lopinaviirin/ritonaviirin (LPV/r, 800 mg/200 mg) kanssa HIV-infektoituneilla, hoitoa saavilla aikuisilla. Ensisijainen tehoanalyysi tehtiin viikolla 48 ja tutkimus jatkui viikolle 96, ja se osoitti, ettei se ole huonompi. Tuloksista esitetään yhteenveto alla:

Virologinen vaste perustuen plasman HIV-1 RNA:han < 50 kopiota/ml

ITT-Altistunut väestö M=F-kytkentä mukana

Kummallakin hoidolla havaittiin samanlainen virologinen vaste (piste-estimaatti hoidon erolle viikolla 48: 0.39 %, 95 % CI: -6,63, 7,40).

ACTG 5202 -tutkimus oli, monikeskustutkimus, vertaileva, satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa kaksoissokkotutkimuksena käytettiin abakaviiria/lamivudiinia tai emtrisitabiinia/tenofoviiria yhdistelmänä avoimeen efavirentsiin tai atatsanaviiriin/ritonaviiriin hoitoa saavilla HIV-1-infektoituneilla potilailla. Potilaat ositettiin seulonnassa plasman HIV-1 RNA-tasojen < 100 000 ja ≥ 100 000 kopiota/ml perusteella.

ACTG 5202:n välianalyysi osoitti, että abakaviiriin/lamivudiiniin liittyi tilastollisesti merkitsevästi suurempi virologisen epäonnistumisen riski verrattuna emtrisitabiiniin/tenofoviiriin (määritelty viruskuormitukseksi >1000 kopiota/ml 16 viikon kohdalla tai sen jälkeen ja ennen 24 viikkoa tai HIV-RNA-tasoksi >200 kopiota/ml 24 viikon kohdalla tai sen jälkeen) potilailla, joiden seulontatutkimuksessa todettu viruskuormitus oli ≥100 000 kopiota/ml (arvioitu riskisuhde: 2.33, 95 % CI: 1,46, 3,72, p=0,0003). Tietoturvallisuuden seurantalautakunta (DSMB) suositteli, että havaittujen tehoerojen vuoksi harkittaisiin terapeuttisen hoidon muuttamista kaikkien suuren viruskuorman ryhmään kuuluvien koehenkilöiden kohdalla. Alhaisen viruskuorman osion koehenkilöt pysyivät sokkoutettuina ja tutkimuksessa.

Alhaisen viruskuorman osion koehenkilöiden tietojen analyysi ei osoittanut osoitettavissa olevaa eroa nukleosidirunkojen välillä niiden potilaiden osuudessa, joilla ei ollut virologista vajaatoimintaa viikolla 96. Tulokset on esitetty alla:

– 88,3 % ABC/3TC:llä vs. 90,3 % TDF/FTC:llä, kun se otettiin yhdessä atatsanaviirin/ritonoviirin kanssa kolmantena lääkkeenä, hoidon ero -2,0 % (95 % CI -7,5 %, 3,4 %),

– 87,4 % ABC/3TC:llä vs. 89,2 % TDF/FTC:llä, kun se otettiin yhdessä efavirentsin kanssa kolmantena lääkkeenä, hoidon ero -1.8 % (95 % CI -7,5 %, 3,9 %).

CNA109586 (ASSERT-tutkimus), monikeskustutkimus, avoin, satunnaistettu tutkimus abakaviiri/lamivudiinista (ABC/3TC, 600mg/300mg) ja tenofoviiri/emtrisitabiinista (TDF/FTC, 300mg/200mg), jotka kumpikin annettiin kerran päivässä efavirentsin (EFV, 600mg) kera ART-riippumattomille, HLA-B*5701-negatiivisille HIV-1-infektoituneille aikuisille. Virologisista tuloksista on yhteenveto alla olevassa taulukossa:

Virologinen vaste viikolla 48 ITT-viikolla 48.Altistunut väestö < 50 kopiota/ml TLOVR

Viikolla 48 havaittiin alhaisempi virologinen vaste ABC/3TC:llä verrattuna TDF/FTC:hen (piste-estimaatti hoidon erotukselle: 11.6 %, 95 % CI: 2,2, 21,1).

Hoitokokemattomat potilaat

Kahdesta tutkimuksesta, CAL30001 ja ESS30008, saadut tiedot osoittivat, että abakaviirilla/lamivudiinilla kerran vuorokaudessa on samanlainen virologinen teho kuin abakaviirilla 300 mg kahdesti vuorokaudessa sekä lamivudiinilla 300 mg kerran vuorokaudessa tai 150 mg kahdesti vuorokaudessa hoitokokemattomilla potilailla.

Tutkimuksessa CAL30001 182 hoidossa kokematonta potilasta, joilla oli virologinen vajaatoiminta, satunnaistettiin, ja he saivat hoitoa joko abakaviiri-lamivudiinilla kerran vuorokaudessa tai abakaviirilla 300 mg kahdesti vuorokaudessa plus lamivudiinilla 300 mg kerran vuorokaudessa, molemmat yhdistettynä tenofoviiriin ja johonkin PI:hen tai NNRTI:hen 48 viikon ajan. HIV-1 RNA:n väheneminen oli samankaltaista, kun sitä mitattiin keskimääräisellä käyrän alle jäävällä pinta-alalla miinus lähtötaso, mikä osoitti, että abakaviiri/lamivudiini-ryhmä ei ollut huonompi kuin abakaviiri- ja lamivudiiniryhmä, jossa annettiin abakaviiria ja lamivudiinia kahdesti vuorokaudessa annosteltava abakaviiri ja lamivudiinia kahdesti vuorokaudessa annosteltava abakaviiri ja lamivudiinia kahdesti vuorokaudessa annosteltava abakaviiriri-lamivudiiniryhmä, (AAUCMB -1,65 log10 kopiota millilitraa vastaan -1,83 log10 kopiota millilitraa, 95 %:n CI -0,13-0,38). Osuudet, joiden HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml (50 % vs. 47 %) ja < 400 kopiota/ml (54 % vs. 57 %) viikolla 48, olivat myös samanlaisia kummassakin ryhmässä (ITT-populaatio). Koska tähän tutkimukseen osallistui kuitenkin vain kohtalaisen kokeneita potilaita, joiden viruskuormitus oli lähtötilanteessa epätasapainossa eri haarojen välillä, näitä tuloksia on tulkittava varoen.

Tutkimuksessa ESS30008 260 potilasta, joilla oli virologinen suppressio ensilinjan hoito-ohjelmalla, joka sisälsi abakaviiria 300 mg ja lamivudiinia 150 mg, jotka molemmat annettiin kahdesti vuorokaudessa, sekä PI:tä tai NNRTI:tä, satunnaistettiin jatkamaan tätä hoito-ohjelmaa tai siirtymään abakaviiriin/lamivudiiniin sekä PI:hen tai NNRTI:hen 48 viikon ajan. Tulokset 48 viikon kohdalla osoittivat, että abakaviiri/lamivudiini-ryhmään liittyi samankaltainen virologinen lopputulos (ei huonompi) kuin abakaviiri plus lamivudiini-ryhmään perustuen niiden tutkittavien osuuksiin, joiden HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml (90 % ja 85 %, 95 %:n CI -2,7, 13,5).

Lääkeainemääräys ei ole vahvistanut genotyyppistä herkkyyspistemäärää (GSS) abakaviiri/lamivudiiniyhdistelmää varten. Taulukkoon on koottu niiden hoidossa kokeneiden potilaiden osuus CAL30001-tutkimuksessa, joiden HIV- RNA <50 kopiota/ml viikolla 48 genotyyppisen herkkyyspisteytyksen mukaan optimoidussa taustahoidossa (OBT). Lisäksi arvioitiin tärkeimpien IAS-USA:n määrittelemien abakaviiri- tai lamivudiinimutaatioiden ja multi-NRTI-resistenssiin liittyvien mutaatioiden vaikutusta vasteeseen suhteessa lähtötilanteen mutaatioiden määrään. GSS-arvo saatiin Monogram-raporteista, joissa herkille viruksille annettiin arvot ”1-4” hoito-ohjelman sisältämien lääkkeiden lukumäärän perusteella ja viruksille, joiden herkkyys oli alentunut, annettiin arvo ”0”. Genotyyppisiä herkkyyspisteitä ei saatu kaikista potilaista lähtötilanteessa. CAL30001:n kerran päivässä ja kahdesti päivässä annettavassa abakaviirihaarassa samansuuruisilla osuuksilla potilaista GSS-arvot olivat <2 tai ≥2, ja he olivat onnistuneet suppressiossa tasolle <50 kopiota/ml viikkoon 48 mennessä.

CAL30001:n potilaiden osuus, joilla oli <50 kopiota/ml viikolla 48, genotyyppisen herkkyyspistemäärän mukaan OBT:ssä ja lähtötason mutaatioiden määrän mukaan

.

1 Pääasiallinen IAS-USA:ssa määritellyt mutaatiot abakaviirille tai lamivudiinille ja multi-NRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot

CNA109586- (ASSERT) ja CNA30021-tutkimuksissa hoitoa saavilla potilailla, genotyyppitiedot saatiin vain osajoukosta potilaita seulonnassa tai lähtötilanteessa sekä niistä potilaista, jotka täyttivät virologisen epäonnistumisen kriteerit. Jäljempänä on esitetty CNA30021-tutkimuksesta saatavilla olevien tietojen osittainen potilasjoukko, mutta niitä on tulkittava varoen. Kunkin potilaan virusgenotyypille määritettiin lääkeherkkyyspisteet ANRS 2009 HIV-1:n genotyyppisen lääkeresistenssialgoritmin avulla. Jokainen hoito-ohjelman herkkä lääke sai pistemäärän 1, ja lääkkeille, joille ANRS-algoritmi ennustaa resistenssiä, annettiin arvo ”0”.

Potilaiden osuus CNA30021:ssä, joilla oli <50 cps/ml viikolla 48, genotyyppisen herkkyyspistemäärän mukaan OBT:ssä ja lähtötilanteen mutaatioiden määrän mukaan

1 Pääasiallinen IAS-USA (joulukuu 2009) määritellyt mutaatiot abakaviirille tai lamivudiinille

Pediatrinen populaatio

Vertailtiin satunnaistetussa tutkimuksessa hoito-ohjelmaa, joka sisälsi abakaviirin ja lamivudiinin annostelun kerran vuorokaudessa verrattuna kahdesti vuorokaudessa, monikeskuksisessa, kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui HIV-infektoituneita lapsipotilaita. ARROW-tutkimukseen (COL105677) osallistui 1206 3 kuukauden ja 17 vuoden ikäistä lapsipotilasta, jotka annosteltiin Maailman terveysjärjestön hoito-ohjeiden (Antiretroviraalinen hoito HIV-infektiossa imeväisillä ja lapsilla, 2006) paino- ja annosteluvälien suositusten mukaisesti. Käytettyään 36 viikkoa kahdesti päivässä annosteltavaa abakaviiria ja lamivudiinia sisältävää hoitoa 669 kelpoisuusehdot täyttävää tutkittavaa satunnaistettiin joko jatkamaan kahdesti päivässä annostelua tai siirtymään kerran päivässä annosteltavaan abakaviiriin ja lamivudiiniin vähintään 96 viikon ajan. Tässä ryhmässä 104 potilasta, jotka painoivat vähintään 25 kg, sai 600 mg abakaviiria ja 300 mg lamivudiinia abakaviirina/lamivudiinina kerran vuorokaudessa, ja altistuksen keston mediaani oli 596 päivää.

Tässä tutkimuksessa satunnaistetuista 669 tutkittavasta (12 kk:n ja ≤17 vuoden ikäiset) abakaviirin/lamivudiinin kerran vuorokaudessa annosteltava ryhmä osoittautui ennalta määritellyn -12 %:n huonommaksi kuin kahdesti vuorokaudessa annosteltava ryhmä -12 %:n huonommuusmarginaalin mukaan, ensisijaisen päätetapahtuman <80 c/mL osalta viikolla 48 sekä viikolla 96 (toissijainen päätetapahtuma) ja kaikkien muiden testattujen raja-arvojen osalta (<200 c/mL, <400 c/mL, <1000 c/mL), jotka kaikki jäivät selvästi tämän huonommuusmarginaalin alle. Alaryhmäanalyysit, joissa testattiin kerran ja kaksi kertaa päivässä annettavan lääkkeen heterogeenisuutta, osoittivat, että sukupuolella, iällä tai viruskuormalla ei ollut merkittävää vaikutusta satunnaistamishetkellä. Johtopäätökset tukivat vertailukelpoisuutta analyysimenetelmästä riippumatta.

Abakaviiria/lamivudiinia saaneiden 104 potilaan joukossa, mukaan lukien ne, joiden paino oli 40 kg:n ja 25 kg:n välillä, virussuppressio oli samankaltainen.