Abataceptin vaikutusmekanismi: Concordance With Its Clinical Profile | Reumatología Clínica

Introduction

Nivelreuma (RA) on luonteeltaan polygeeninen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista polyartriitti, johon liittyy systeemisiä ilmenemismuotoja sekä lisääntynyt ja vakava sairastuvuus1,2 . RA:han sairastuu 0,5-1 % väestöstä, ja se aiheuttaa elämänlaadun heikkenemistä, merkittävää fyysistä haittaa ja huomattavia taloudellisia kustannuksia.3-6 Taudin kliininen ilmaisu vaihtelee lievistä itsestään rajoittuvista muodoista hyvin aggressiiviseen, nopeaan kehitykseen, joka huipentuu sairastuneen nivelen tuhoutumiseen ja siitä johtuvaan invaliditeettiin.7

Geneettiset tutkimukset ovat vahvistaneet geneettisen substraatin olemassaolon, joka liittyy osittain tiettyihin geeneihin, jotka koodaavat T-soluvasteisiin osallistuvia proteiineja.1 Nämä havainnot vahvistavat T-soluille annetun roolin merkitystä epänormaalin immuunivasteen käynnistymisessä ja jatkumisessa tässä taudissa.8

Rauhasen vajaatoiminnan patogeneesi on monitahoinen, ja siihen osallistuu erilaisia solupopulaatioita, jotka liittyvät synnynnäiseen ja adaptiiviseen immuunivasteeseen. Patogeneesiin osallistuvat nivelkalvon residenssisolut, kuten fibroblastiset synoviosyytit B tai sisäkalvon makrofagit, ja verestä tulevat tulehdussolut, kuten T-lymfosyytit, B-lymfosyytit ja monosyytit9 . Nivelreuman yleinen patofysiologinen organisaatio. AC, vasta-aine; BAFF, B-soluja aktivoiva tekijä; BLyS, B-lymfosyyttien stimulaattori; CD, erilaistumisklusteri; CPA, antigeeniä esittelevä solu; CPH, MHC; CTLA4, lymfosyytti-assosioitunut antigeeni 4 T sytotoksinen C5a-fraktio komplementti 5a, FR, reumatekijä; Ig, immunoglobuliini; IL, interleukiini; MMP, matriksin metalloproteinaasit; RANK, ydintekijä B kappan reseptoriaktivaattori; RANKL, ydintekijä B kappan reseptoriaktivaattoriligandi; RCT, T-solureseptori; TNF, tuumorinekroositekijä.

Rauhasen taudin nykyhoito perustuu yksinään tai yhdistelmänä käytettävien tautia muokkaavien reumalääkkeiden (Disease modifying antirheumatic drugs, DMARD-lääkkeet) antamiseen.12 Nämä lääkkeet hidastavat nivelen tuhoutumista eli pystyvät muokkaamaan taudin luonnollista kulkua.4,13 Niiden potilaiden osuus, jotka saavat tyydyttävän kliinisen vasteen, on kuitenkin pieni, ja suurella osalla potilaista tarvitaan usein biologisen lääkkeen lisäämistä.9,13-15

Viime vuosina on tunnistettu uusia molekyylejä ja terapeuttisia kohteita, joiden salpaaminen voisi vähentää kroonista tulehdusreaktiota tai poistaa sen. Yksi näistä uusista molekyyleistä on abatasepti. Abatasepti on täysin humanisoitu proteiinikonstruktio, joka koostuu ihmisen sytotoksisen T-lymfosyytti-assosioituneen antigeenin 4 (CTL4) solunulkoisesta domeenista ja ihmisen immunoglobuliini G1:n (IgG1) Fc-alueen geneettisesti muunnellusta fragmentista, joka estää immuunivasteen todellisessa ytimessä ja siten taudin puhkeamisvaiheessa vaikuttavia costimulaatio-T-soluja.

T-solujen aktivoituminen

T-solujen tehokas immunologinen aktivoituminen edellyttää kahden kalvoreseptoriryhmän osallistumista antigeenin esittelevien solujen (APC)14 toimintaan (kuvat 1 ja 2). Ensimmäinen on APC:iden käyttämä väline, jolla ne toimittavat aiemmin prosessoidun spesifisen antigeenin T-solulle. Vaikka tähän tutkimukseen on panostettu valtavasti, emme ole vieläkään pystyneet tunnistamaan niveltulehdusta aiheuttavia antigeenejä, jotka laukaisevat RA:n8 . CTLA4:n solunulkoisen domeenin sisältävä abataseptifragmentti sitoutuu CD80/CD86-reseptoreihin estäen tai syrjäyttäen sen vuorovaikutuksen CD28-reseptorin kanssa. Näin se estää selektiivisesti CD80/CD86:n spesifisen sitoutumisen CD28-reseptoriin, mikä patofysiologisesti estää immuunijärjestelmän aktivoitumisen toisen signaalin ja siten T-solujen aktivoitumisen CPA, antigeeniä esittelevä solu; MHC, päähistokompatibiliteettikompleksi (major histocompatibility complex); TCR, T-solureseptori (T-cell receptor).

Täydellisen aktivaation estämiseksi T-solut tarvitsevat APC:iden ja T-solujen välille toisen solujenvälisen kommunikaatioreseptorikokoonpanon, joka tapahtuu kustannussimulaattorireittien välityksellä, ja se muodostaa niin sanotun 2-signaalisen immuunivasteen.14 Vaikka costimulatorisia reittejä on useita, yksi niistä on olennainen, nimittäin CPA:n kalvolla olevien CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2) -reseptorien sitoutuminen T-solujen CD28-reseptoriin.10,16 Molempien samanaikainen aktivoituminen laukaisee T-soluissa voimakkaan solunsisäisen signaalinvälityksen, joka on välttämätön täydelliselle aktivoitumiselle, proliferaatiolle, eloonjäämiselle ja sytokiinien tuotannolle.8 T-soluissa ei ole mahdollista, että T-solut aktivoituisivat täysin. T-lymfosyyttien aktivoitumisen jälkeen 24-48 tunnin kuluttua sama solunsisäinen signalointi käynnistää säätelymekanismin, jonka tarkoituksena on deaktivoida itse vaste. Tämä indusoi CTLA411:n ilmentymisen lymfosyyttisolukalvolla, jonka tehtävänä on kilpailla CD28:n kanssa, koska sen sitoutumisaffiniteetti CD80/CD86:een on suurempi.17,18

Kummankin T-solun alaryhmän, CD4+:n ja CD8+:n, aktivoituminen on riippuvainen CD28-kostimulaatioreseptorista. CD4+ T-solut ovat auttaja-T-soluja. Ne tunnistavat APC:ssä olevien MHC-luokan II-molekyylien esittämät peptidit. Nämä antigeenit ovat peräisin eksogeenisesta reitistä, joka käsittelee patogeenejä, kuten bakteereja. Moniin autoimmuunisairauksiin liittyy CD4+ T-solujen patologinen vaste. CD8+ T-solut puolestaan ovat sytotoksisia lymfosyyttejä (CTL). CD8+ T-solut tunnistavat antigeenejä, pääasiassa virus- ja kasvainantigeenejä, jotka ovat luokan I MHC-molekyylien esittämiä. Aktivoituessaan CD8+-solut välittävät kohdesolujen tuhoutumista tuottamalla perforiinia, gransiimeja ja interferonia (IFN)-g. Molemmat T-solujen alatyypit aktivoituvat kostimulaatiolla CD2815:llä, vaikkakin CD8+ T-solujen aktivoituminen on vähemmän riippuvainen tästä kostimulaatioreitistä. Itse asiassa kaikki CD4+-solut ilmentävät CD28:ta kalvollaan, mutta vain noin 50 prosenttia CD8+-soluista.19 Lisäksi CD4+-solujen on osoitettu reagoivan voimakkaammin CD2820:n sitoutumiseen. Lisäksi CD28-promoottori ei ole ehdoton edellytys CTL:n aktivoitumiselle.21 Kaikki nämä seikat tarjoaisivat kaksinkertaisen terapeuttisen hyödyn kliinisessä käytännössä. Toisaalta abatasepti vaikuttaa ensisijaisesti taudin patogeneesissä olevaan kohdesoluun. Lisäksi CD8+-lymfosyyttien aktiivisuuteen kohdistuva vähäisempi vaikutus varmistaisi paremman turvallisuusprofiilin virus- ja kasvainkomplikaatioiden osalta.

CD4+ T-solujen aktivoituminen on lähtökohta proinflammatoriselle kaskadille, jossa tuotetaan suuria määriä sytokiineja ja solujen proliferaatio, joka, jos sitä jatketaan ja ylläpidetään, kuten RA:ssa, johtaa hyvin aktiiviseen krooniseen tulehdukseen, joka kykenee tuhoamaan kudokset, joissa se laukeaa, enimmäkseen nivelet RA8:n tapauksessa (kuva 1). Nivelkalvo alkaa lisääntyä verestä tunkeutuvien solujen vuoksi, mukaan lukien T-lymfosyytit ja niiden alatyypit sekä B-lymfosyytit Monosyytit erilaistuvat makrofageiksi ja osteoklasteiksi ja aktivoivat myös nivelten kondrosyyttejä. Tässä ympäristössä on suuria määriä proinflammatorisia sytokiineja, kuten interleukiini (IL)-1, IL-6 ja tuumorinekroositekijä (TNF) ja monia muita. B-solut tuottavat myös autovasta-aineita, kuten reumatekijää tai anti-sitrulliinipeptidivasta-aineita. Kaikki nämä johtavat nivelkalvon lisäksi myös sen alla olevan luun ja ruston tuhoutumiseen.22

Biotekniikka nivelreuman hoidossa

Edellä mainittujen tutkimusten ansiosta on kehitetty ja kaupallistettu biotekniikkaa, jolla valmistetaan erilaisia molekyylejä, joilla pyritään estämään tiettyjä kohteita. Ensimmäiselle sukupolvelle oli ominaista TNF:ää neutraloivien lääkkeiden ilmestyminen: etanersepti, infliksimabi ja adalimumabi sekä anakinra, jotka estävät IL-1:n toimintaa. Myöhemmin markkinoille on tullut uusia molekyylejä, kuten abatasepti, joka moduloi immuunivasteen kostimulaatiota, sertolitsumabi ja golimumabi, jotka estävät TNF:ää, rituksimabi B-lymfosyyttien CD20-reseptoria vastaan ja toksilitsumabi, joka estää IL-6:ta.7,23-26

Huolimatta näiden lääkkeiden käyttöönotosta johtuvasta valtavasta harppauksesta terapeuttisen tehon suhteen, huomattava osa potilaista, arviolta 25-40 prosenttia, ei reagoi tällä hetkellä markkinoilla oleviin lääkkeisiin tai biologisiin lääkkeisiin tai niihin kohdistuu haittavaikutuksia.27-32 Tarve parantaa tätä tilannetta kannustaa edelleen etsimään ja kehittämään uusia molekyylejä, joilla pyritään säätelemään erilaisia terapeuttisia kohteita, jotka voisivat parantaa terapeuttista tehoa, kuten abatasepti, joka moduloi valikoivasti T-solujen aktivaatiota33.

Abatasepti on proteiinikonstruktio, joka tuotetaan rekombinantti-DNA-tekniikalla hamsterin munasarjasoluissa.34,35 Tämä molekyyli suunniteltiin häiritsemään T-solujen kostimulatoristen reittien säätelyä, joilla on tärkeä rooli erilaisten autoimmuunisairauksien, infektioiden, elinsiirtojen hylkimisen ja kasvainimmuniteetin patogeneesissä.36

Abataceptia käytetään yhdessä metotreksaatin kanssa RA-potilailla, joilla on ollut riittämätön vaste tai jotka eivät ole sietäneet muita DMARD-lääkkeitä, kuten metotreksaattia (MTX) tai TNF-alfa:n estäjää. Polyartikulaarisessa juveniilissa idiopaattisessa niveltulehduksessa se on tarkoitettu 6-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille, joiden vaste muihin DMARD-lääkkeisiin, mukaan lukien vähintään yksi TNF:ää neutraloiva lääke, on ollut riittämätön.35

Abataceptin vaikutusmekanismi

Abatacept on CD80/86-CD28-kostimulatorisen signaalin selektiivinen modulaattori, ja kuten aiemmin on käsitelty, se on välttämätön T-solujen aktivoitumiselle Abatacept estää T-solujen aktivoitumista estämällä selektiivisesti APC:n CD80/CD86-reseptorin spesifisen sitoutumisen T-solun CD28:aan (kuva. 22,37 Farmakologisella strategialla pyritään estämään taudille ominainen kiihtynyt immuuni-/tulehdusreaktio ja palauttamaan immuunijärjestelmän normaali homeostaasi. Itse asiassa endogeenisen CD28:n ja CTLA4:n välinen kilpailu CD80/86:een sitoutumisesta on fysiologinen mekanismi, jota käytetään normaalin immuunivasteen säätelyyn ja tarvittaessa sen päättämiseen. Estämällä CD80/86:n sitoutumisen CD28:aan abatasepti estää immuunivasteen toisen signaalin välittämisen, joka epäsuorasti tuottaa negatiivisen signaalin T-solujen aktivoitumisesta. Lisäksi abataseptilla on todennäköisesti suurempi vaikutus estämällä costimulatorisen signaalin muodostuminen T-soluissa ja inaktivoimalla jo aktiivisia soluja, jotka eivät ole sitoutuneet T-solujen CTLA4

Käyttöä tukeva lääke

1. Miksi abatasepti kuuluu immunomoduloivien lääkkeiden ryhmään? Periaatteessa siksi, että se saa aikaan solukatoa, erityisesti T-solujen, koska sen farmakologinen vaikutus johtuu siitä, että se ei estä valikoivasti tiettyä sytokiinia, jolloin vältetään immuunivasteen moitteettoman toiminnan kannalta olennaisten reittien radikaali tukahduttaminen.8

2. Miten se estää molekyylin Fc-alueen sitoutumisen reseptoriinsa? Abataseptin Fc-alue on geneettisesti muunnettu siten, että se ei sitoudu CD16- ja CD32-reseptoreihin ja sitoo hyvin heikosti CD64-reseptoriin. Tämä rakenne kiertää Fc-reseptorin välittämät soluvasteet, kuten vasta-aineesta riippuvaisen solusytotoksisuuden (ADCC) ja komplementista riippuvaisen sytotoksisuuden (CDC).18 Molemmat liittyvät solujen lyysiin, ja niillä on mahdollisia haittavaikutuksia, joita voi esiintyä pitkittyneissä38 hoidoissa. Siksi IgG1:n modifioitu fragmentti näyttää olevan aktiivinen, mikä estää ADCC:stä johtuvat haittavaikutukset.39

3. Abataseptin anti-inflammatorinen vaikutus. Abatsepti vähentää merkittävästi monia tulehduksen välittäjäaineita RA-potilailla palauttaen ne normaaliksi, mikä on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa, joita käytettiin lääkettä tutkittaessa.

Vaiheen II-b, 1-vuotisessa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin RA-potilailla, joilla oli riittämätön vaste MTX:ään, otettiin näytteitä ja mitattiin valittujen merkkiaineiden seerumipitoisuuksia infuusiota edeltävinä päivinä abatseptin vaikutuksen selvittämiseksi välittäjäaineisiin ja tulehdusta edistäviin sytokiineihin. Ryhmä potilaita sai MTX:ää ja abataseptia 10 mg/kg säännöllisen aikataulun mukaisesti. Kontrolliryhmää puolestaan hoidettiin MTX:llä ja lumelääkkeellä. Vuosi hoidon jälkeen 10mg/kg abataseptiryhmässä merkkiaineet olivat normalisoituneet, kun taas lumelääkeryhmässä ne pysyivät koholla (TNF: 7,4 vs. 10,3pg/ml; FR: 159 vs. 225U/l, sIL-2R: vs. 1228,3. 1697,1pg/ml IL-6: 7,3 vs 19,9pg/ml).40

4. Immunogeenisuus. Lääkettä koskevien tietojen mukaan vain 187:lle 3877:stä (4,8 %) RA-potilaasta, joita hoidettiin enintään 8 vuotta abataseptilla, kehittyi hoidon aikana vasta-aineita lääkettä vastaan.41 Abataseptin vasta-aineita arvioitiin potilailta lääkkeen lopettamisen jälkeen (>42 päivää viimeisen annoksen jälkeen), ja 103:lla 1888:sta (5,5 %:lla) oli seropositiivinen vasta-aine. Sitä vastoin toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 2000 potilasta, mitattiin abataseptin vasta-aineet ja todettiin, että abataseptin immunogeenisuus on vähäinen.42,43

5. Abatsepti ja tuberkuloosi. TNF osallistuu tuberkuloosin (TB) tulehdusreaktioon ja immunopatologiaan. In vitro -tutkimukset osoittavat, että TNF lisää fagosytoivaa aktiivisuutta ja mykobakteereita tappavaa makrofagia, kun taas in vivo osallistuivat granuloomien alkuvaiheen muodostumiseen ja sen jälkeiseen ylläpitoon, mikä kontrolloi mykobakteerien kasvua ja rajoittaa sen leviämistä. Kroonisessa hiirten latentin tuberkuloosin reaktivaatiomallissa tutkittiin infektion kehittymistä hiirillä, joita hoidettiin abataseptilla, verrattuna toiseen ryhmään, jota hoidettiin hiirten monoklonaalisella monoklonaalisella anti-TNF:llä.42 Neljä kuukautta sen jälkeen, kun C57BL/6-hiiret oli infektoitu Mycobacterium tuberculosis -bakteerilla ja kun oli varmistettu, että niillä oli latentti tuberkuloosi-infektio, hiiriä hoidettiin 16 viikon ajan jollakin kahdesta kokeellisesta interventiosta. Tämän ajan kuluttua kaikki anti-TNF:llä hoidetut hiiret kuolivat levinneeseen tuberkuloosiin, ja keskimääräinen elinaika oli 44 päivää. Sitä vastoin yksikään abataseptilla hoidetuista hiiristä ei kuollut.

Vaikka seerumin IFN-g-pitoisuus ei muuttunut abataseptiryhmässä, se oli kohonnut anti-TNF:ää saaneilla hiirillä. Tämä nousu johtui CD4+- ja CD8+-hiirten lisääntyneestä infiltraatiosta, joka aiheutui bakteeripesäkkeiden laajamittaisesta leviämisestä.

Vaikka anti-TNF-hoitoa saaneilla hiirillä havaittiin 100 %:n kuolleisuus, abatasepti ei siis muuttanut hiirten kykyä järjestää tulehdusreaktio, joka kykenisi hillitsemään tuberkuloosin leviämistä. Vielä ei kuitenkaan ole riittävästi kliinistä tietoa näiden havaintojen vahvistamiseksi ihmisillä.

6. Abataseptin antiresorptiovaikutus luun uudelleenmuodostukseen. Osteoklastien aktiivisuus lisääntyy RA:ssa sekä nivelessä aiheuttaen luun eroosiota että systeemisesti saavuttaen tasot, jotka liittyvät yleistyneeseen osteoporoosiin.44,45

Itse asiassa nivelkalvolla on osoitettu ligandin, ydintekijä NF-kB:n reseptoriaktivaattorin (RANKL) lisääntymistä.45,46 Abatsepti estää annosriippuvaisesti hiirten osteoklastien muodostumista ja in vitro arvioitua osteoklastogeenistä aktiivisuutta. Tätä tutkittiin dentiinilevyillä viljellyillä hiirten osteoklasteilla, joilla mitattiin resorptiokuoppien määrää 6 päivän kuluttua eri abataseptiannosten lisäämisestä.47

Lääke vähensi merkittävästi luun resorptiopinta-alaa. Nämä tiedot viittaavat siihen, että abatasepti on molekyyli, joka sitoutuu suoraan osteoklastien esiastesoluihin ja estää niiden erilaistumista. Tämä mekanismi voisi selittää lääkkeen eroosiota estävän vaikutuksen RA-potilailla. Itse asiassa abataseptilla hoidetuilla potilailla havaittiin laskeva suuntaus RANK:n ja sen ligandin RANKL:n pitoisuuksissa nivelkalvossa, jotka kaikki liittyivät lisääntyneeseen osteoprotegeriniin.48 Vaikka tämän havainnon taustalla oleva tarkka mekanismi on epäselvä, nämä havainnot korreloivat hyvin abataseptilla hoidetuilla potilailla havaitun radiologisen paranemisen kanssa.

7. Abataseptin vaikutukset muihin immuunisoluihin. Vaikka APC on kohdesolu, joka sitoo abataseptia, ja myös makrofagit ilmentävät pinnallaan CD80/86-reseptoreita, on olemassa vain vähän tutkimuksia, joissa tutkitaan lääkkeen vaikutusta näiden solujen toimintaan. Tuore in vitro -tutkimus onkin osoittanut, että makrofageilla oli merkittävää CD80/86-reseptorien ilmentymistä ja että abataseptikäsittely vähensi sytokiinien49 tuotantoa huomattavasti. Nämä tulokset viittaavat siihen, että lääkkeen vaikutusmekanismi voitaisiin ulottaa makrofagilinjan säätelyyn, jotka ovat taudin patogeneesin kannalta keskeisiä soluja.

Abatasepti estää myös antigeenispesifisten T-solujen follikulaarista migraatiota ja siten T-solujen ja follikulaaristen B-solujen välistä yhteistyötä imusolmukkeessa. Tämä havainto on havaittu in situ BALB/c50-hiirten imusolmukkeissa. Kun tällaisille hiirille oli siirretty antigeenispesifisiä esistimuloituja T-soluja, hiirten myöhemmässä immunisoinnissa ilmeni T-solujen lisääntymistä ja migraatiota B-lymfosyyttien alueelle. Abataseptillä hoidetuilla hiirillä T-solujen proliferaatio ja migraatio estyivät, mikä rajoitti sen esiintymistä useimmissa tapauksissa imusolmukkeen parakorteksissa. Näin ollen pitkäaikainen abataseptihoito vähentää intraganglionaaristen autoantigeenimuisti-lymfosyyttien proliferaatiota, liikkuvuutta ja jakautumista, mikä voi johtaa autovasta-aineiden vähenemiseen.

Johtopäätökset abataseptin vaikutusmekanismista

Abatasepti on täysin humanisoitu proteiinikonstruktio, joka koostuu ihmisen sytotoksisen T-lymfosyytti-assosioituneen antigeenin 4 (CTL4) solunulkoisesta domeenista ja geneettisesti muunnetusta IgG1:n Fc-alueen fragmentista, joka on suunniteltu häiritsemään T-lymfosyyttien kostimulaation säätelyä Lääke estää T-solujen aktivoitumista estämällä selektiivisesti CD80/CD86:n spesifisen sitoutumisen CD28-reseptoriin ja estämällä siten T-solujen proliferaatiota ja B-lymfosyyttien immuunivasteet Tämä farmakologinen vaikutus johtaa tulehduksen välittäjäaineiden pitoisuuksien alenemiseen RA:ta sairastavilla potilailla sekä turvalliseen ja tehokkaaseen kliiniseen vasteeseen.

Eristiriita

Tohtori Gabriel Herrero-Beaumont on saanut tutkimusapurahoja Bristol-Myers-Squibbilta. Tohtori Santos Castañeda on saanut koulutus- ja tutkimusapurahoja Abbottilta, MSD:ltä ja Pfizerilta.