KLIININEN FARMAKOLOGIA
Mikrobiologia
VAIKUTUSMEKANISMI
Abelcet®:n vaikuttava aine, amfoterisiini B, vaikuttaa sitoutumalla steroleihin herkkien sienten solukalvossa, minkä seurauksena kalvon läpäisevyys muuttuu. Myös nisäkkäiden solukalvot sisältävät steroleja, ja ihmisen solujen vaurioitumisen uskotaan tapahtuvan samalla vaikutusmekanismilla.
Aktiivisuus in vitro ja in vivo
ABELCET®:llä on in vitro -tehoa Aspergillus sp. (n=3) ja Candida sp. (n=10) -tauteja vastaan, MIC-arvot ovat yleensä <1 μg/ml. Riippuen testatuista Aspergillus- ja Candida-lajeista ja -kannoista on raportoitu merkittäviä in vitro -eroja herkkyydessä amfoterisiini B:lle (MIC-arvot vaihtelevat välillä 0,1 – >10 μg/ml). Sienilääkkeiden herkkyystestien standardoituja tekniikoita ei kuitenkaan ole vakiintunut, eivätkä herkkyystutkimusten tulokset välttämättä korreloi kliinisten tulosten kanssa.
ABELCET® tehoaa eläinmalleissa Aspergillus fumigatusiin, Candida albicansiin, C. guillermondii:hin, C. stellatoideae:hin ja C. tropicalis:iin sekä Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp.,, Histoplasma sp. ja Blastomyces sp., joissa päätepisteenä oli mikro-organismien poistuminen kohde-elimestä (-elimistä) ja/tai tartunnan saaneiden eläinten pitkittynyt eloonjääminen.
Lääkeresistenssi
Sienilajeja, joiden herkkyys amfoterisiini B:lle on heikentynyt, on eristetty sarjapassagointien jälkeen lääkettä sisältävillä elatusalustoilla ja joiltakin potilailta, jotka ovat saaneet pitkäkestoista hoitoa. Vaikka lääkeresistenssin merkitystä kliiniseen lopputulokseen ei ole osoitettu, sienilajit, jotka ovat resistenttejä amfoterisiini B:lle, voivat olla resistenttejä myös ABELCET® -valmisteelle.
Farmakokinetiikka
Määritys, jota käytetään amfoterisiini B:n mittaamiseen verestä ABELCET®:n antamisen jälkeen, ei erota ABELCET®:n fosfolipidien kanssa kompleksoitunutta amfoterisiini B:tä kompleksoimattomasta amfoterisiini B:stä.
Amfoterisiini B:n farmakokinetiikka ABELCET®:n annostelun jälkeen ei ole lineaarinen. Jakaantumisvolyymi ja puhdistuma verestä kasvavat ABELCET® -annoksen kasvaessa, jolloin amfoterisiini B:n pitoisuudet veressä kasvavat suhteettomasti annosalueella 0,6-5 mg/kg/vrk. Amfoterisiini B:n farmakokinetiikka kokoveressä ABELCET®:n ja amfoterisiini B:n desoksisikolaatin antamisen jälkeen on:
Amfoterisiini B:n farmakokineettiset parametrit kokoveren amfoterisiini B:n farmakokineettiset parametrit potilailla, joille on annettu useita ABELCET®- tai amfoterisiini B -desoksisikolaattiannoksia
| Farmakokineettiset parametrit | Abfelcet® 5 mg/kg/vrk 5-7 vuorokauden ajan Keskiarvo ± SD | Amfoterisiini B:n pitoisuuksiin liittyvät parametrit
Amfoterisiini B:n suuri jakaantumistilavuus ja suuri puhdistuma verestä ABELCET®-valmisteen antamisen jälkeen kuvastavat todennäköisesti kudosten kautta tapahtuvaa imeytymistä. Pitkä eliminaation terminaalinen puoliintumisaika kuvastaa todennäköisesti hidasta uudelleen jakautumista kudoksista. Vaikka amfoterisiini B erittyy hitaasti, sitä kertyy vereen vain vähän toistuvan annostelun jälkeen. Amfoterisiini B:n AUC-arvo kasvoi noin 34 % päivästä 1 sen jälkeen, kun ABELCET® 5 mg/kg/vrk annettiin 7 päivän ajan. Sukupuolen tai etnisen alkuperän vaikutusta ABELCET®:n farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Amfoterisiini B:n kudospitoisuuksia on saatu ruumiinavauksessa yhdeltä sydämensiirtopotilaalta, joka sai kolme annosta ABELCET®:tä 5.3 mg/kg/vrk: Pitoisuus ihmisen kudoksissa
Tämä jakaantumiskuvio on yhdenmukainen koirilla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa havaitun kuvion kanssa, joissa suurimmat amfoterisiini B:n pitoisuudet ABELCET®:n antamisen jälkeen havaittiin maksassa,pernassa ja keuhkoissa; amfoterisiini B:n kudospitoisuuksien suhdetta sen biologiseen aktiivisuuteen ABELCET®:n muodossa annettuna ei kuitenkaan tunneta. ErityisryhmätMaksan vajaatoimintaMaksan vajaatoiminnan vaikutusta ABELCET®:n hajoamiseen ei tunneta. Munuaisten vajaatoimintaMunuaisten vajaatoiminnan vaikutusta ABELCET®:n hajoamiseen ei tunneta. Dialyysin vaikutusta ABELCET®:n eliminaatioon ei ole tutkittu; amfoterisiini B ei kuitenkaan poistu hemodialyysissä, kun se annetaan amfoterisiini B:n desoksisikolaattina. Pediatriset ja iäkkäät potilaatPediatristen potilaiden (≤16-vuotiaiden) ja iäkkäiden potilaiden (≥65-vuotiaiden) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa ei ole tutkittu. Kliinisten tutkimusten kuvausSieni-infektiot473 potilaan tiedot yhdistettiin kolmesta avoimesta tutkimuksesta, joissa ABELCET®-valmistetta annettiinhoitoon potilaille, joilla oli invasiivisia sieni-infektioita ja jotka lääkärin arvion mukaan olivat refraktaarisia tavanomaiselle amfoterisiini B:lle tai jotka eivät sietäneet sitä tai joilla oli jo olemassa olevaa nefrotoksisuutta.Näiden tutkimusten tulokset osoittivat ABELCET®:n tehokkuuden invasiivisten sieni-infektioiden hoidossa toisen linjan hoitona. Potilaat määritteli yksittäinen lääkäri tavanomaiselle amfoterisiini B -hoidolle refraktorisiksi tai huonosti siedetyiksi yleisen kliinisen arvion perusteella sen jälkeen, kun he olivat saaneet vähintään 500 mg:n kokonaisannoksen amfoterisiini B:tä. Nefrotoksisuus määriteltiin seerumin kreatiniinipitoisuudeksi, joka oli noussut >2,5 mg/dl:aan aikuisilla ja >1,5 mg/dl:aan lapsipotilailla, tai kreatiniinipuhdistumaksi <25 ml/min tavanomaisen amfoterisiini B -hoidon aikana. 473:sta potilaasta neljä osallistui tutkimukseen useammin kuin yhden kerran; kukin potilas osallistui tutkimukseen erikseen. Mediaani-ikä oli 39 vuotta (vaihteluväli <1-93 vuotta); 307 potilasta oli miehiä ja 166 naisia. Potilaat olivat valkoihoisia (381, 81 %), afroamerikkalaisia (41, 9 %), latinalaisamerikkalaisia (27, 6 %), aasialaisia (10,2 %) ja muita rotuja (14, 3 %). Lähtötilanteen neutrofiililuvun mediaani oli 4000 PMN/mm3 ; näistä 101:n (21 %) neutrofiililuku oli lähtötilanteessa <500/mm3 . Kahdeksansataakahdeksankymmentäkaksi potilasta 473 potilaasta katsottiin arvioitavaksi hoitovasteen suhteen; loput 191 potilasta suljettiin pois vahvistamattoman diagnoosin, sekoittavien tekijöiden, samanaikaisen systeemisen sienilääkehoidon tai neljän tai sitä pienemmän ABELCET®-annoksen saamisen vuoksi. Arvioitavissa olevien potilaiden osalta hoidettiin seuraavia sieni-infektioita (n=282): aspergilloosi (n=111), kandidiaasi (n=87), zygomykoosi (n=25), kryptokokkoosi (n=16) ja fusarioosi (n=11). Useiden muiden hoidettujen sienilajien osalta oli alle 10 arvioitavissa olevaa potilasta. Jokaisen edellä luetellun sieni-infektiotyypin osalta oli joitakin potilaita, jotka hoidettiin onnistuneesti. Kontrolloidun tutkimuksen puuttuessa ei kuitenkaan tiedetä, miten vastetta olisi verrattu joko tavanomaisen amfoterisiini B -hoidon jatkamiseen tai vaihtoehtoisten sienilääkkeiden käyttöön. Munuaisten toiminta Potilaat, joilla oli aspergilloosi ja joilla ABELCET®-hoito oli aloitettu, kun seerumin kreatiniiniarvo oli yli 2.5 mg/dl, seerumin kreatiniinipitoisuus laski hoidon aikana (kuva 1).Seerumin kreatiniinipitoisuus oli myös alhaisempi ABELCET®-hoidon aikana verrattuna perinteisellä amfoterisiini B:llä hoidettujen potilaiden seerumin kreatiniinipitoisuuksiin retrospektiivisessä historiallisessa kontrollitutkimuksessa. Näiden kahden ryhmän välisten erojen mielekäs tilastollinen testaus on mahdotonta, koska nämä tiedot on saatu kahdesta erillisestä tutkimuksesta. Kuva 1: Keskimääräisen seerumin kreatiniinin muutokset ajan kuluessa
= Potilaiden lukumäärä kussakin aikapisteessä. Kuvio 2: Keskimääräisen seerumikreatiniinin muutokset ajan kuluessa
= Potilaiden lukumäärä kullakin ajanhetkellä. Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa ABELCET®-valmistetta käytettiin invasiivisen kandidiaasin hoitoon potilailla, joiden munuaisten toiminta oli lähtötilanteessa normaali, nefrotoksisuuden ilmaantuvuus oli ABELCET®-valmisteella annoksella 5 mg/kg/vrk merkitsevästi vähäisempi kuin tavanomaisella amfoterisiini B:llä annoksella 0.7 mg/kg/vrk. Vaikka ABELCET®:n nefrotoksisuutta havaittiin yleisesti ottaen vähemmän annoksella 5 mg/kg/vrk verrattuna tavanomaiseen amfoterisiini B -hoitoon annosalueella 0,6-1 mg/kg/vrk, ABELCET®:llä voidaan silti havaita annosta rajoittavaa munuaistoksisuutta. ABELCET®:n yli 5 mg/kg/vrk annosten munuaistoksisuutta ei ole tutkittu virallisesti. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
