ABT-737

Posted on by admin

ABT-737 on pienimolekyylinen lääke, joka estää Bcl-2:ta ja Bcl-xL:ää, kahta evolutiivisesti konservoitujen proteiinien Bcl-2-perheen jäsentä, joilla on yhteiset Bcl-2-homologiset (BH) domainit. Sitä kehitettiin ensin mahdollisena syövän kemoterapiana, mutta sittemmin se tunnistettiin senolyyttiseksi lääkkeeksi (lääke, joka valikoivasti indusoi solukuolemaa vanhenevissa soluissa).

ABT-737
ABT-737.svg
Nimet
IUPAC-nimi

4-{4-{4–1-piperazinyyli}-N-amino}-3-nitrofenyyli)sulfonyyli]bentsamidi
Identifiers
  • 852808-04-9 check
3D-malli (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII
  • Z5NFR173NV check
CompTox Dashboard (EPA)
  • InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1- C1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N

  • InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
  • CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Ominaisuudet
C42H45ClN6O5S2
Molaarinen massa 813.43 g-mol-1
Jos ei toisin mainita, tiedot on annettu materiaaleille niiden vakiotilassa (25 °C , 100 kPa).
Infobox-viitteet

Bcl-2 -perhe on tunnetuin säätelemällä apoptoosia eli ohjelmoitua solukuolemaa mitokondrionissa; Bcl-2 ja Bcl-xL ovat anti-apoptoottisia proteiineja. Koska monissa syövissä on mutaatioita näissä geeneissä, jotka mahdollistavat niiden selviytymisen, tutkijat alkoivat 1990-luvulla kehittää lääkkeitä, jotka estäisivät tätä reittiä. ABT-737 oli yksi ensimmäisistä lääkkeistä, jotka Abbott Laboratories (nykyisin Abbvie) kehitti tähän reittiin kohdistuvaksi, ja se perustui Bcl-xL:n 3D-rakenteen resoluutioon ja tutkimuksiin, joissa käytettiin korkeakenttäistä liuosydinmagneettista resonanssia (NMR), joka paljasti, miten näiden proteiinien BH-domeenit olivat vuorovaikutuksessa kohteidensa kanssa.

ABT-737 oli aiempia BCL-2:n estäjiä ylivoimaisempi johtuen siitä, että sillä oli korkeampi affiniteetti Bcl-2:ta, Bcl-xL:ää ja Bcl-w:tä kohtaan. In vitro -tutkimukset osoittivat, että B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia sairastavien potilaiden primaarisolut ovat herkkiä ABT-737:lle. Eläinmalleissa se paransi elossaoloaikaa, aiheutti kasvaimen taantumista ja paransi suuren osan hiiristä. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin potilaiden ksenotransplantaatteja, ABT-737 osoitti tehoa lymfooman ja muiden verisyöpien hoidossa.

Valitettavasti ABT-737 ei ole biologisesti käyttökelpoinen oraalisen annostelun jälkeen, mikä johti siihen, että kehitettiin navitoklax (ABT-263), joka on oraalisesti käyttökelpoinen johdannainen ja jolla on samankaltainen aktiivisuus pienisoluisen keuhkosyövän (SCLC) solulinjoissa. Navitoklaxia alettiin tutkia kliinisissä tutkimuksissa, ja se osoittautui lupaavaksi hematologisissa syövissä, mutta se pysähtyi, kun sen havaittiin aiheuttavan trombosytopeniaa (verihiutaleiden voimakasta vähenemistä), jonka havaittiin johtuvan verihiutaleiden Bcl-xL:n tarpeesta selviytyä.

Sittemmin raportoitiin, että ABT-737 indusoi spesifisesti apoptoosia senesenssisoluissa koeputki- eli vanhenemissoluissa in vitro-olosuhteissa ja hiirimallinnuksessa.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.