Protopopov valittiin vuonna 1907 sentralistisen Oktobristipuolueen jäsenenä valtuutetuksi sekä kolmanteen että neljänteen duumaan. Vuonna 1912 Protopopov valittiin Karsunski Ujezdin aatelismarsalkaksi. Vuonna 1916 hänet valittiin Simbirskin kuvernementin marsalkaksi ja hänestä tuli myös saksalaisista syndikaateista riippuvaisten pankkien valvoman metalliteollisuuden neuvoston puheenjohtaja.
Marraskuussa 1913 tai toukokuussa 1914 Protopopov nimitettiin keisarillisen duuman varapuheenjohtajaksi Mihail Rodziankon alaisuuteen, ja hän toimi varapuhemiehenä vuosina 1914-1916. Protopopov perusti pankkien rahoittaman sanomalehden Russkaja Volja (”Venäjän tahto”) ja nimitti toimittajiksi Nikolai Gredeskulin ja Aleksandr Amfiteatrovin. Joseph T. Fuhrmannin mukaan Protopopov oli vuoden 1915 lopusta lähtien kuusi täyttä kuukautta sairaalahoidossa Peter Badmajevin klinikalla. Keväällä 1916 Protopopov johti Rodziankon pyynnöstä Pavel Miljukovin kanssa duuman jäsenten valtuuskuntaa, jonka tarkoituksena oli lujittaa suhteita Entente-valtoihin, Venäjän läntisiin liittolaisiin ensimmäisessä maailmansodassa. Protopopov tapasi saksalaisen teollisuusmiehen ja poliitikon Hugo Stinnesin, pankkiiri Fritz M. Warburgin ja Ruotsin ulkoministerin Knut Wallenbergin. Palattuaan Ranskasta ja Yhdistyneestä kuningaskunnasta Protopopov kohtasi brittimyönteisten venäläisten liberaalien rajusti vihamielisen vastaanoton ja väitti itsepuolustukseksi, että Warburg oli aloittanut neuvottelut. Protopopovin salaisista yhteydenotoista Venäjän ja Saksan väliseen rauhaan ja vaihtoon liittyen tuli skandaali, joka New York Timesin mukaan oli osoitus Venäjän ja Saksan hallitusten lähentymisestä. Protopopovia epäiltiin laajalti yhteyksistä saksalaiseen diplomaattiin Hellmuth Lucius von Stoedteniin. Vuonna 1925 natsitoimittaja Theodor Fritsch kirjoitti tarinan uudelleen ja väitti Warburgin tuhonneen keisarillisen Saksan, edistäneen kommunistien asiaa ja muuttaneen koko Euroopan historian kulun.)
SisäministeriEdit
Alexander Protopopov ja kaksi avustajaa, syyskuu 1916
Protopopov tapasi 20. heinäkuuta 1916 virallisesti tsaari Nikolai II:n, joka kuvaili Protopopovia ”mieheksi, josta pidän kovasti”. Aleksandr Kerenski oli kuvaillut häntä ”komeaksi, tyylikkääksi, valloittavaksi …. kohtalaisen vapaamieliseksi ja aina miellyttäväksi”. Keisarinna Aleksandra kehotti miestään toistuvasti nimittämään Protopopovin sisäministeriksi, sillä duuman varapuheenjohtajan sijoittaminen avainasemaan saattaisi parantaa duuman ja monarkian välisiä suhteita. Vaikka Protopopovin viehätysvoima teki häneen vaikutuksen, Nikolai epäili aluksi hänen sopivuuttaan tehtävään, johon kuului vastuu poliisi- ja elintarvikehuollosta epävakauden ja pulan aikana. Protopopovilla ei ollut kokemusta byrokratiasta, eikä hän tuntenut juuri mitään poliisilaitoksesta. Tsaari kuitenkin hyväksyi hänen nimityksensä sisäministeriön johtajaksi joskus 16. ja 20. syyskuuta 1916 välisenä aikana. Richard Pipesin mukaan Protopopov sai vapaat kädet maan johtamiseen. Vaikka Protopopovia oli aiemmin pidetty melko liberaalina, hän näki uuden tehtävänsä tsaarin itsevaltiuden säilyttämisenä. Tsaarin ollessa poissa Stavkan päämajassa Venäjän hallintoa näytti hoidettavan eräänlaisena keisarinnan, Grigori Rasputinin ja Protopopovin henkilökohtaisena huolenaiheena Anna Vyrubovan avustamana. Protopopov jatkoi edeltäjänsä Boris Stürmerin taantumuksellista politiikkaa keisarinnan tuella.
Rodziankon ja Bernard Paresin mukaan Protopopov oli tässä vaiheessa henkisesti epävakaa ja hänen puheensa olivat epäjohdonmukaisia. ”Huolimatta paperilla tehdyistä suunnitelmista hänellä ei näytä koskaan olleen mitään tehokasta ehdotusta minkään niiden vakavien ja kriittisten ongelmien ratkaisemiseksi, joita hänen oli määrä ratkaista.” Lokakuussa Protopopov ehdotti, että joukko petrogradilaisia pankkiireja ostaisi kaiken venäläisen leivän ja jakaisi sen koko maahan. Protopopov määräsi vapautettavaksi Vladimir Sukhomlinovin, entisen sotaministerin, joka oli pidätetty korkean profiilin skandaalissa, joka koski syytöksiä maanpetoksesta ja vallan väärinkäytöstä, ja jota syytettiin vastuulliseksi Venäjän lukuisista varhaisista tappioista ensimmäisessä maailmansodassa. Kun venäläinen yleisö sai tietää, että Protopopov oli vieraillut asunnollaan nyttemmin jo rutiköyhäksi jääneen ja halveksitun Sukhomlinovin luona, häntä kritisoitiin ankarasti duumassa, ja se vahingoitti hallituksen mainetta. Protopopov aikoi tukahduttaa julkiset järjestöt, erityisesti Zemgorin ja sotateollisuuskomiteat, saadakseen takaisin liikemaailman tuen, jonka hän tunsi paremmin kuin mitään muuta. Marraskuussa Protopopov haki duuman hajottamista.
Uusi pääministeri Aleksander Trepov ilmoitti Protopopoville toivovansa, että tämä luopuisi sisäasiainministeriön virastaan ja siirtyisi kauppaministeriöön, mutta Protopopov kieltäytyi. Marraskuussa 1916 Trepov asetti Protopopovin erottamisen välttämättömäksi ehdoksi sille, että hän hyväksyisi neuvoston puheenjohtajuuden. Keisarinna, joka ei pitänyt Trepovista, yritti pitää Protopopovin vaikutusvaltaisessa asemassaan sisäministeriössä. Marraskuun 14. päivänä 1916 (O.S.) Trepov matkusti Stavkaan tapaamaan tsaaria keskustellakseen ensimmäisen maailmansodan aiheuttamasta kasvavasta kriisistä, mutta uhkasi erota seuraavana päivänä. Nikolai Pokrovski nimitettiin 17. marraskuuta ulkoministeriksi, mutta ilmoitti erostaan neljä kertaa erimielisyyksien vuoksi Protopopovin kanssa. Pokrovski kannatti amerikkalaisen rahoituspääoman houkuttelua Venäjän talouteen. Joulukuun 7. päivänä kabinetti vaati Protopopovia menemään tsaarin luo ja eroamaan, mutta hänet nimitettiin sen sijaan tsaarittaren pyynnöstä ministeriksi. Joulukuussa 1916 Protopopov kielsi zemstvoja kokoontumasta ilman poliisiagenttien läsnäoloa. ”Protopopovin mielestä tätä järjestöä hallitsi vallankumouksellinen palkkahenkilöstö, ja yleisesti ottaen oppositioaktivistien vaatimus saada osallistua elintarvikehuoltoa koskeviin asioihin oli tarkoitettu edistämään poliittisia eikä käytännöllisiä tavoitteita.” Kun huolto-ongelmat osoittautuivat Protopopovin hallinnan ulottumattomiin, hän poisti Moskovan ja muiden kaupunkien juutalaisilta asukkailta rekisteröintivaatimukset.
Protopopovia hoiti usein Venäjän keisarilliseen perheeseen läheisesti suhtautunut puoskarilääkäri Pietari Badmajev.