Aripipratsoli, kinolinonijohdannainen, on epätyypillinen psykoosilääke, joka on tarkoitettu aikuisten skitsofreniapotilaiden hoitoon. Aripipratsoli 10 tai 15 mg kerran vuorokaudessa on tehokas ja hyvin siedetty skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla potilailla. Vaikka aripipratsolia on tähän mennessä verrattu suoraan vain haloperidoliin ja olantsapiiniin hoitoon reagoivilla potilailla, tämänhetkiset tiedot viittaavat yleisesti siihen, että aripipratsolilla on suotuisa profiili vähäisen mahdollisen painonnousun suhteen. Annoksen titraus ei ole tarpeen, ja lääke on tehokas ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Tarvitaan vertailevia tutkimuksia epätyypillisten psykoosilääkkeiden kanssa sekä pitkäaikaisia (> tai =1 vuosi) tutkimuksia, jotta aripipratsolin asema suhteessa muihin psykoosilääkkeisiin voidaan täysin määritellä. Aripipratsoli on arvokas uusi hoitovaihtoehto skitsofreniapotilaiden hoidossa. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET: Aripipratsoli on kinolinonijohdannainen, jolla on suuri affiniteetti dopamiini D2- ja D3-reseptoreihin sekä serotoniini 5-HT1A-, 5-HT2A- ja 5-HT2B-reseptoreihin. Aripipratsolin vaikutusmekanismia ei vielä tunneta, mutta näyttö viittaa siihen, että sen teho skitsofrenian positiivisten ja negatiivisten oireiden hoidossa ja vähäisempi ekstrapyramidaalioireiden (EPS) esiintymisalttius voivat johtua aripipratsolin osittaisesta agonistisesta aktiivisuudesta dopamiini-D2-reseptoreissa. Serotoniinin 5-HT1A-reseptoreissa in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aripipratsoli toimii osittaisena agonistina, kun taas serotoniinin 5-HT2A-reseptoreissa aripipratsoli on antagonisti. Tärkeimmällä aktiivisella metaboliitilla, dehydro-aripipratsolilla, on affiniteetti dopamiini-D2-reseptoreihin, joten sillä on jonkin verran samanlaista farmakologista aktiivisuutta kuin kantayhdisteellä. Aripipratsoli imeytyy nopeasti suun kautta annettuna. Keskimääräinen aika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa on 3 tuntia 10 tai 15 mg:n aripipratsolin moninkertaisen annostelun jälkeen, ja lääkkeen absoluuttinen oraalinen hyötyosuus on 87 %. Lääkeaineen vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan 14 päivään mennessä; lääke näyttää kuitenkin kumuloituvan tämän ajanjakson aikana, sillä aripipratsoli 10 tai 15 mg/vrk:n keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa ja plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävät keskimääräiset pinta-alan arvot ovat 4-kertaiset 14. päivänä 1. päivään verrattuna. Tätä kertymistä voidaan odottaa, koska aripipratsolin kerta-annoksen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 75 tuntia. Aripipratsolilla on laaja ekstravaskulaarinen jakautuminen, ja yli 99 % aripipratsolista ja dehydro-aripipratsolista (aripipratsolin tärkein aktiivinen metaboliitti) sitoutuu plasman proteiineihin. Lääkkeen poistuminen tapahtuu pääasiassa maksan kautta; sytokromi P450 (CYP) 3A4- ja CYP2D6-entsyymijärjestelmät muuttavat aripipratsolin dehydro-aripipipratsoliksi, ja jälkimmäiseen entsyymijärjestelmään liittyy geneettinen polymorfismi. Näin ollen aripipratsolin annoksen säätäminen on tarpeen, kun sitä annetaan samanaikaisesti CYP3A4- ja CYP2D6-estäjien kanssa (koska aripipratsolin pitoisuus suurenee) ja CYP3A4:n induktorien kanssa (koska aripipratsolin pitoisuus pienenee). TEHOKKUUS: Aripipratsolin teho on osoitettu skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla potilailla. Yleisesti ottaen kolmessa hyvin kontrolloidussa, lyhytkestoisessa tutkimuksessa havaittiin merkitseviä vähennyksiä lähtötilanteesta Positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikon kokonaiskeskiarvoissa, positiivisten ja negatiivisten oireiden pistemäärissä ja Clinical Global Impression Severity of Illness -pistemäärissä potilailla, joilla oli kroonisen skitsofrenian akuutti relapsi tai skitsoaffektiivinen häiriö ja jotka saivat suositeltua (10 tai 15 mg/vrk) tai suositeltua suurempaa (20 tai 30 mg/vrk) aripipratsoliannosta, verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Terapeuttista lisähyötyä ei havaittu suositeltua suuremmilla annoksilla. Lääke tehoaa jo ensimmäisellä tai toisella hoitoviikolla. Aripipratsolin teho säilyi jopa 52 viikon ajan. Lääke oli 26 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa tutkimuksessa huomattavasti lumelääkettä tehokkaampi uusiutumisen ehkäisyssä potilailla, joilla oli vakaa krooninen skitsofrenia. Skitsofrenian akuuttia uusiutumista sairastavilla potilailla tehdyssä 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa aripipratsolia saaneista 77 prosenttia säilytti vasteensa tutkimuksen päättyessä, kun taas haloperidolia saaneista 73 prosenttia. Aripipratsoli saattaa parantaa kognitiivisia toimintoja. Kroonista skitsofreniaa sairastavilla potilailla, jotka saivat aripipratsolia 30 mg/vrk, oli 26 viikkoa kestäneessä ei-sokkotutkimuksessa samanlaisia (yleiset kognitiiviset toiminnot) tai parempia (verbaalinen oppiminen) muutoksia lähtötilanteesta arvioiduissa neurokognitiivisissa parametreissa kuin olantsapiinia 10-15 mg/vrk saaneilla.
Sietokyky: Aripipratsoli 10-30 mg/vrk oli yleisesti ottaen hyvin siedetty. Aripipratsolin siedettävyysprofiili oli pitkälti samanlainen kuin lumelääkkeellä havaittu siedettävyysprofiili lyhytaikaisten tutkimusten meta-analyysissä potilailla, joilla oli skitsofrenian tai skitsoaffektiivisen häiriön akuutti relapsi, ja 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli krooninen stabiili skitsofrenia. Yleisimpiä hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat unettomuus ja ahdistuneisuus sekä lisäksi päänsärky ja levottomuus (lyhytaikaisissa tutkimuksissa) tai akatemia ja psykoosi (52 viikon tutkimuksessa). Yleisesti ottaen lääkkeeseen liittyi EPS:n ja EPS:ään liittyvien haittatapahtumien esiintyvyys lumelääkkeen tasolla. Merkittävästi vähemmän aripipratsolia saaneilla oli EPS:ään liittyviä haittatapahtumia kuin haloperidolia saaneilla 52 viikon tutkimuksessa. EPS:n vakavuuden muutokset olivat vähäisiä eivätkä yleensä eronneet lumelääkkeellä havaituista muutoksista. Lisäksi pitkäaikaistutkimuksessa aripipratsoliryhmässä esiintyi vähemmän vakavia EPS-oireita kuin haloperidoliryhmässä. Hoitoon liittyvää tardiivista dyskinesiaa raportoitiin vain 0,2 %:lla aripipratsolia saaneista potilaista (lyhytaikaisissa tutkimuksissa), mikä on samankaltainen esiintyvyys kuin plaseboa saaneilla (0,2 %). Aripipratsolilla on vähäinen taipumus aiheuttaa kliinisesti merkittävää painonnousua, hyperprolaktinemiaa tai korjattua QT-välin pidentymistä skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla potilailla. Lisäksi 26 viikkoa kestäneessä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ei ollut kliinisesti merkityksellisiä eroja diabeteksen ja dyslipidemian mittausten keskimääräisissä muutoksissa lähtötilanteesta aripipratsoli- tai lumelääkeryhmien välillä.