Aripipratsolin käyttö skitsofrenian hoidossa: Konsensusraportti
Atyyppisten psykoosilääkkeiden edullisempi hyöty/riskiprofiili tavanomaisiin lääkkeisiin verrattuna näkyy suosituksissa, joiden mukaan epätyypillisiä lääkkeitä tulisi käyttää skitsofrenian ensilinjan hoidossa yleensä, mutta myös potilailla, joilla on esiintynyt haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä (pääasiassa EPS tavanomaisilla lääkkeillä), potilailla, joilla on uusiutunut taudinkulku ja joiden oireiden hoito ei ole ollut tyydyttävää, sekä potilailla, joilla on esiintynyt turvallisuusongelmia muilla lääkkeillä.aripipratsoli sai EU:lla käyttöluvan kesäkuussa 2004. Aripipratsolin suotuisan teho- ja haittavaikutusprofiilin vuoksi aripipratsoli on hyvässä asemassa skitsofrenian ensisijaisten lääkkeiden joukossa, ja se voi olla erityisen houkutteleva valinta potilaille, joilla psykoosi on puhjennut ensimmäisen kerran, tai potilaille, joilla on ollut ongelmia haittavaikutusten kanssa muita antipsykoottisia lääkkeitä saadessaan. Aripipratsolin antoaikataulu on kätevä kerran päivässä, ja se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Yhdysvaltalaisessa BETA-tutkimuksessa (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), joka oli avohoitoympäristössä toteutettu kahdeksan viikkoa kestänyt kliininen tutkimus aripipratsolin tehosta, 64 prosenttia potilaista ja 55 prosenttia hoitajista antoi aripipratsolille parhaan mahdollisen arvion, joka oli paljon parempi kuin aiempi lääkitys. BETA-tutkimuksessa >1200 skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavaa avohoitopotilasta vaihdettiin aiemmasta antipsykoottisesta lääkityksestä aripipratsoliin, koska lääkkeen teho ei ollut paras mahdollinen ja/tai haittavaikutuksia ei voitu sietää. Toinen ryhmä potilaita (n = 302) vaihdettiin muuhun antipsykoottiseen lääkitykseen kuin aripipratsoliin (olantsapiini, risperidoni, ketiapiini tai ziprasidoni); vain 34 % tämän ryhmän potilaista ja 19 % hoitajista katsoi, että he olivat siirtyneet aiempaa lääkitystä paljon parempaan lääkitykseen.
Tämän konsensusraportin sisältämät suositukset perustuvat kliiniseen kokemukseen, jonka skitsofrenian hoidon asiantuntijat ovat hankkineet aripipratsolin käytöstä todellisissa hoitotilanteissa. Näiden ohjeiden päätavoitteena on antaa yksinkertaiset ja selkeät indikaatiot aripipratsolin käytölle skitsofrenian hoidossa. Ohjeissa tarkastellaan kahta eri hoitovaihetta: akuutin jakson hoitoa ja pitkäaikaista ylläpitohoitoa uusiutumisen ehkäisemiseksi. On korostettava, että aripipratsolin optimaalinen annostus riippuu kunkin potilaan ominaispiirteistä, oireista ja hoitoasetelmista. On otettava huomioon sellaiset tekijät kuin ikä, aiempi hoito, lääkeherkkyys, perhehistoria, samanaikaiset sairaudet ja samanaikaiset hoidot. Annostuksen mukauttaminen ei ole rutiininomaisesti aiheellista iän, sukupuolen, rodun tai munuaisten tai maksan vajaatoiminnan perusteella, mutta tavanomaista aripipratsolin annosta on pienennettävä vähintään puolella, kun samanaikaisesti annetaan mahdollisia sytokromi P450 -entsyymin (CYP) 3A4:n estäjiä, kuten ketokonatsolia, tai mahdollisia CYP2D6:n indusoijia, kuten fluoksetiinia tai paroksetiinia. Kun aripipratsolihoitoon lisätään potentiaalinen CYP3A4-induktori, kuten karbamatsepiini, aripipratsolin annosta on suurennettava (karbamatsepiinin erityistapauksessa kaksinkertaistettava). Samanaikaisten oireiden ja haittavaikutusten hoito aripipratsolilla hoidetussa skitsofreniassa on dokumentoitu taulukossa 2, ja se koskee kaikkia jäljempänä käsiteltäviä potilasryhmiä. Suosituksemme ovat samankaltaisia kuin viimeaikaisissa Yhdistyneen kuningaskunnan konsensusohjeissa, ja ne heijastavat myös BETA-tutkimuksessa raportoituja käytäntöjä.
Aktiivinen psykoosi vaikuttaa haitallisesti potilaan toimintakykyyn ja elämänlaatuun, ja siihen liittyvä käyttäytyminen voi olla vaarallista itsensä ja muiden turvallisuudelle. Akuutin episodin hoidon tavoitteina ovat positiivisten psykoottisten oireiden ja kiihtymyksen nopea lievittyminen, minkä jälkeen potilas vakautetaan ja valmistellaan pitkäaikaiseen ylläpitohoitoon. Nopea puuttuminen akuuteista oireista kärsivään potilaaseen on erittäin tärkeää, sillä lääkehoidon aloittamisen viivästyminen johtaa huonompaan pitkäaikaistulokseen. Toinen tärkeä seikka tässä yhteydessä on se, että skitsofrenian hoito on elinikäinen prosessi. Skitsofrenian hoito olisi mahdollisuuksien mukaan suunniteltava alusta alkaen siten, että siinä otetaan huomioon pitkäaikainen ylläpitovaihe. Korostamme, että on tärkeää kehittää terapeuttinen liittouma ottamalla potilas ja hänen perheensä mukaan yhteistyöhön perustuvaan hoitosuhteeseen. On tärkeää, että palveluntarjonnassa ei ole aukkoja, sillä potilaat ovat alttiita uusiutumiselle kotiutumisen jälkeen ja tarvitsevat tukea sopeutuessaan elämään yhteisössä.
Potilaat, jotka kokevat skitsofrenian ensimmäisen jakson, ovat todennäköisesti herkempiä hoidon haittatapahtumille, jotka voivat myöhemmin vaikuttaa tulevaan hoitoon sitoutumiseen ja pitkän aikavälin ennusteeseen. Yhdistyneen kuningaskunnan konsensusryhmän kanssa samaa mieltä olemme siitä, että aripipratsolin suotuisa, helposti hallittavissa oleva turvallisuus- ja siedettävyysprofiili voi osoittautua erityisen hyödylliseksi näillä potilailla.
Italiassa aripipratsolia on saatavilla 5 mg:n, 10 mg:n ja 15 mg:n annosvahvuuksina. Valmistaja suosittelee aloitusannokseksi 10-15 mg/vrk ja tavoiteannokseksi 15 mg/vrk. Kliinisissä tutkimuksissa aripipratsolin on osoitettu olevan tehokas annosalueella 10-30 mg/vrk, ja vaikka suositeltua 10-15 mg/vrk:n tavoiteannosta suuremmat annokset eivät välttämättä ole osoittaneet suurempaa tehoa annostutkimuksissa, jotkut potilaat saattavat joutua titraamaan ylöspäin 15 mg/vrk:n annoksesta.
Levottomuuden hallinta minkä tahansa akuutin episodin hoidon alussa on erittäin tärkeää. Koska aripipratsoli ei ole rauhoittava lääke, ja sillä on alhainen affiniteetti histamiini- ja muskariinireseptoreihin, aripipratsolihoitoa saavia potilaita saatetaan joutua hoitamaan rauhoittavilla lääkkeillä ahdistuksen tai levottomuuden hallitsemiseksi. On suositeltavaa, että aripipratsolihoitoon lisätään bentsodiatsepiini tai lääke, jolla on antihistamiinisia tai antikolinergisiä ominaisuuksia, kuten hydroksitsiini, niapratsiini, difenhydramiini tai klooripromatsiini (jos kyseessä on hoitoresistentti potilas, jolle voi olla aiheellista käyttää kahta neuroleptiä). On myös ehdotettu, että useimpien akuuttijaksoisten sairaalahoitopotilaiden kohdalla harkittaisiin aripipratsolin 30 mg/vrk käyttöä, jolla saattaa olla enemmän rauhoittavaa vaikutusta kuin pienemmillä annoksilla. Aripipratsolihoito voidaan aloittaa joko sairaalassa tai avohoidossa, ja avohoidossa suositellaan hitaampaa etenemistä maksimiannokseen. Kuten muitakin antipsykoottisia lääkkeitä, aripipratsolihoitoa aloittavia avohoitopotilaita on seurattava säännöllisesti soittamalla puhelimitse tai olemalla muulla tavoin yhteydessä hoitajiin ensimmäisten 2-3 hoitoviikon ajan. Taulukossa 3 esitetään ehdotetut aripipratsolin annostelu- ja antoaikataulut, jotka ovat kokemuksemme mukaan olleet tehokkaita skitsofreniapotilaiden akuutin jakson hoidossa.
Hoitoa vailla olevat ja lääkkeettömät potilaat. Koska hoitoa saamaton potilas kokee yleensä psykoottisen jakson ensimmäistä kertaa, nopea puuttuminen on olennaista akuutin jakson vakavuuden vähentämiseksi; yhtä tärkeää on kuitenkin varmistaa, että skitsofrenian diagnoosi on oikea. Kun skitsofrenian diagnoosi on vahvistettu, jos aripipratsoli valitaan ensilinjan hoidoksi, ensikohtauksen saaneita potilaita on yleensä hoidettava 10-15 mg/vrk:n aloitusannoksella, mutta lääkeherkillä potilailla suositeltu aloitusannos voi olla 5 mg/vrk 1-2 viikon ajan, minkä jälkeen on arvioitava tarve nostaa annos 10 tai 15 mg:aan/vrk. Koska aripipratsolilla ei näytä olevan merkittäviä sedatiivisia vaikutuksia suositelluilla terapeuttisilla annoksilla, lisäsedatointi voi olla tarpeen erityisesti levottomilla potilailla. Bentso-diatsepiineja (loratsepaami) on käytetty laajasti tässä yhteydessä. Vaihtoehtoisesti valproiinihapon ja gabapentiinin kaltaisia lääkkeitä on käytetty levottomuuden hallintaan. Levottomilla, aggressiivisilla, hoitoa vailla olevilla potilailla on parempi aloittaa hoito mahdollisuuksien mukaan sairaalassa, ja myöhempi annoksen säätäminen suoritetaan avohoidossa oireiden vakiintuessa.
Akuutin episodin ilmaantuminen potilaalle, joka on tällä hetkellä lääkkeetön mutta jota on aiemmin hoidettu antipsykoottisella lääkkeellä, voi vaatia aloitusannoksen, joka on suuruudeltaan 15 mg/vrk. Jos levottomuuden hallinta on merkittävä ongelma, enimmäisannos 30 mg/vrk, jolla voi olla jonkin verran rauhoittavia vaikutuksia, voidaan saavuttaa toisena päivänä sairaalaympäristössä. Jos siedettävyysongelmia esiintyy suurilla aripipratsoliannoksilla, suosittelemme annoksen pienentämistä (30 mg:sta/vrk 15 mg:aan/vrk tai 15 mg:sta/vrk 10 mg:aan/vrk). Kokemuksemme mukaan aripipratsoli 30 mg/vrk on yleensä hyvin siedetty, eikä haittavaikutusten esiintymisessä ole havaittu merkittäviä eroja 10-30 mg/vrk:n välillä. Kuten edellä mainittiin, loratsepaamia voidaan käyttää hyvillä tuloksilla levottomuuden hallintaan akuutin vaiheen aikana; vaihtoehtoisesti voidaan käyttää lääkkeitä, kuten valproiinihappoa tai gabapentiinia.
Heikosti/ei-ohjatut potilaat. Heikosti/epäyhteensopivalla potilaalla, joka relapsiutuu tällä hetkellä määrätyn antipsykoottisen lääkkeen hoidon aikana, on tärkeää selvittää, milloin hoito on keskeytetty (kuinka kauan potilas on ollut lääkkeettömänä) ja miksi hoito on keskeytetty. Syitä heikkoon/ei-käyttäytymiseen voivat olla jäännösoireet tai refraktoriset oireet ja hoidon haittavaikutukset. Tässä potilasryhmässä on tärkeää olla tietoinen aikaisemman psykoosilääkkeen käytöstä ja sen mahdollisista vaikutuksista eri välittäjäainejärjestelmiin. Vieroitusoireet eivät ole harvinaisia, jos aiemmin annetuilla lääkkeillä oli voimakas antihistamiininen tai antikolinerginen vaikutus. Siksi suositellaan rauhoittavien lääkkeiden (bentsodiatsepiinien) samanaikaista käyttöä uusiutumisen aikana.
Aripipratsolin annokset vähän/ei-oireisille potilaille ovat samanlaiset kuin ne, joita suositellaan lääkkeettömälle kiihtyneelle akuutille potilaalle. Jos levottomuuden hallinta on ongelma, enimmäisannos 30 mg/vrk voidaan saavuttaa sairaalaympäristössä päivänä 2. Turvallisuussyistä avohoitoympäristössä akuutisti kiihtynyt, vähän/ei-ohteleva potilas voi hyötyä 15 mg/vrk:n aloitusannoksesta aripipratsolista, joka voidaan nostaa asteittain 30 mg:aan/vrk kliinisen hoitovasteen mukaan.
Kiihottumattomille potilaille suositellaan 10 mg/vrk:n aloitusannosta ja arviointia, jonka jälkeen annos voidaan kahden viikon kuluttua tarvittaessa nostaa 15 mg:aan/vrk. Jos terapeuttinen vaste on riittämätön, annos voidaan nostaa 30 mg:aan/vrk. Jos siedettävyysongelmia ilmenee, suositellaan annoksen pienentämistä 10 mg:aan/vrk.
Skitsofreniapotilaan uusiutumisen välttämiseksi on tärkeää jatkaa antipsykoottista hoitoa sen jälkeen, kun potilaan tilanne on vakiintunut akuutin jakson jälkeen. Kuitenkin jopa suhteellisen vakaat potilaat, jotka saavat ylläpitohoitoa toisella psykoosilääkkeellä (tyypillisesti toisen sukupolven psykoosilääkkeellä), saattavat joutua vaihtamaan aripipratsoliin tehon puutteen tai hoidon luontaisten haittavaikutusten vuoksi. Näitä voivat olla EPS, painonnousu, hyperglykemia, hyperlipidemia, sydän- ja verisuonitilat ja seerumin prolaktiinin nousu. Muita syitä voivat olla huono hoitomyöntyvyys, epätäydellinen hoitovaste tai epätyydyttävä elämänlaatu. Aripipratsolin tärkeimpiä vahvuuksia ovat sen teho positiivisten ja negatiivisten oireiden suhteen, kognitiiviset hyödyt ja suotuisa siedettävyysprofiili EPS:n, painon, lipidiprofiilien ja prolaktiinitasojen suhteen. Turvallisuuden kannalta aripipratsolin suotuisaa metabolista profiilia voidaan pitää tärkeänä tekijänä pitkäaikaishoidossa. Lisäksi sedatiivisten vaikutusten puuttuminen kliinisesti tehokkailla (10 mg/vrk ja 15 mg/vrk) annoksilla saattaa auttaa motivoimaan potilaita jatkamaan ylläpitohoitoa aripipratsolilla. Ylläpitohoitoa harkittaessa on tärkeää muistaa myös, että kun tärkeimmät oireet, myönteiset ja kielteiset, on saatu hallintaan, potilas hyötyy suuresti lääkehoidon ja psykososiaalisen hoidon yhdistelmästä. Tämän strategian pitäisi auttaa potilaita hyödyntämään parhaalla mahdollisella tavalla aripipratsolin laaja-alaisen vaikutuksen mahdollistamaa sosiaalisen toimintakyvyn paranemista.
Vaihtostrategia. Relapsia voi esiintyä minkä tahansa psykoosilääkkeen hoidon aikana lääkityksen tehon puutteen tai taudin etenemisen seurauksena. Jos relapsi on seurausta hoidon virheellisestä soveltamisesta, aiempaa antipsykoottista hoitoa on mukautettava ja arvioitava uudelleen ennen lääkityksen vaihtamista. Samoin lääkehoidon noudattamatta jättämisen syyt olisi ymmärrettävä ennen hoidon muuttamista. Sen jälkeen, kun on varmistettu, että hoidon noudattaminen oli hyväksyttävää ja että edellistä hoitoa annettiin oikein, voidaan suositella vaihtoa toiseen antipsykoottiin.
Vaihtaessa hoito-ohjelmaa tällä hetkellä lääkitystä saavalla potilaalla on tärkeää omaksua strategia, jolla vältetään mahdolliset rebound-reaktiot, jotka johtuvat siirtymisestä reseptoriprofiililtaan erilaiseen antipsykoottiin.
Taulukossa 4 esitetään suositeltu strategiamme siirryttäessä aripipratsoliin toisesta antipsykoottisesta aineesta. Vaikka potentiaalisesti turvallisia siirtymisstrategioita on useampia kuin yksi, ehdotamme, että mahdollisuuksien mukaan käytetään varovaista, asteittaista lähestymistapaa, johon kuuluu alkuperäisen lääkityksen vähentäminen. Turvallisuussyistä suosittelemme myös, että kiihtyneille avohoitopotilaille, joilla esiintyy uusiutuminen toisen lääkkeen riittävän ylläpitohoidon aikana, annetaan pienempi aripipratsolin aloitusannos kuin sairaalahoidossa oleville potilaille (10 mg/vrk verrattuna 15 mg/vrk:aan). Sairaalahoidossa olevat kiihtymättömät potilaat ja avohoidossa olevat potilaat, joilla on akuutti kohtaus, voivat hyötyä samasta vaihtostrategiasta, joka on kuvattu kiihtyneille avohoitopotilaille. Aripipratsolin histamiini- ja kolinerginen affiniteetti on selvästi vähäisempi kuin useimpien muiden psykoosilääkkeiden, ja jos vaihto tehdään liian nopeasti, vieroitusoireita voi esiintyä, varsinkin jos edellisellä psykoosilääkkeellä oli rauhoittavaa antihistamiinista tai antikolinergistä vaikutusta. Tällaisia haittavaikutuksia voidaan hallita antikolinergisten tai antihistamiinisten lääkkeiden antamisella, mutta siirtyminen voimakkaan antikolinergisen ja/tai antihistamiinisen vaikutuksen omaavista lääkkeistä on tehtävä hitaasti siten, että aiempaa lääkitystä käytetään päällekkäin aripipratsolin kanssa 4-6 viikon ajan, jotta vältetään vieroitusoireyhtymän synnyttäminen, joka voi muistuttaa psykoosin tai levottomuuden, akatsian, ahdistuneisuuden tai unettomuuden uudelleen puhkeamista.
Toinen syy asteittaiseen siirtymiseen aripipratsoliin on se, että on mahdollista, että aripipratsoli voi osittaisen dopamiinireseptoriagonisminsa vuoksi käyttää liioiteltua dopamiiniagonistista aktiivisuutta, jos ensimmäinen psykoosilääke lopetetaan liian nopeasti, jolloin dopamiinireseptorien toimintaympäristö pysähtyy.
Lisäksi aripipratsolin pitkä puoliintumisaika saattaa vaatia jopa 7-10 vuorokauden hoidon, jotta saavutetaan riittävä antidopaminerginen aktiivisuus, joka kompensoi riittävästi dopamiinisalpauksen nopeaa vähenemistä, kun ensimmäinen aine vedetään äkillisesti pois. Agitaatio minkä tahansa antipsykoottisen hoidon aikana voidaan tulkita virheellisesti merkiksi siitä, että lääke ei tehoa. On tärkeää olla tietoinen siitä, että antipsykoottiset lääkkeet saavuttavat yleensä vakaan tilan 1-2 viikon kuluttua ja että sen vuoksi on suositeltavaa seurata ja kontrolloida kaikkia oireita, jotka saattavat heijastaa skitsofrenian pahenemista tämän ajanjakson aikana. Suosimme konservatiivista lähestymistapaa potilaiden siirtämisessä aripipratsolille, mikä vastaa kirjallisuudessa esitettyjä suosituksia, joissa suositellaan konservatiivista lähestymistapaa antipsykoottisten lääkkeiden siirtämisstrategioissa yleensä.
Aripipratsoliin siirtymistä koskevassa strategiassa noudatetaan erilaista lähestymistapaa kuin edellä kuvatussa lähestymistavassa, kun potilas siirretään klotsapiinista. Koska klotsapiini rajoittuu potilaisiin, jotka ovat resistenttejä muille hoidoille, siirtymistä toiseen antipsykoottiseen aineeseen tulisi suositella vain niissä tapauksissa, joissa on vakavia klotsapiiniin liittyviä haittavaikutuksia. Klotsapiinista aripipratsoliin siirtyminen on suoritettava hyvin hitaasti. Joissakin tapauksissa siirtyminen voi kestää kuukausia. Kliinistä kokemusta tästä tilanteesta on jonkin verran, ja olemme havainneet, että klotsapiinista on vaikea luopua kokonaan. Annos voidaan kuitenkin pienentää vähitellen 50 prosenttiin ylläpitoannoksesta ilman suurempia ongelmia, ja mahdollinen strategia klotsapiinin haittavaikutusten vähentämiseksi ja samalla antipsykoottisen tehon säilyttämiseksi on lisätä aripipratsolia matala-annoksisen klotsapiinin ylläpitohoitoon (50 % tavanomaisesta ylläpitoannoksesta).
Yhtäpitävästi kuin kliinisistä tutkimuksista saadut havainnot, yleisimpiä käytännöissämme esiintyviä aripipratsoliin liitettyjä haittavaikutuksia ovat päänsärky, pahoinvointi, unettomuus ja akatemia. Aripipratsoliin siirtymisen aikana potilailtamme on toisinaan havaittu ripulia. Annos 30 mg/vrk saattaa aiheuttaa enemmän sedaatiota kuin pienemmät annokset, mutta se on silti hyvin siedetty. Haittavaikutusten hoito on tärkeää, jotta hoitomyöntyvyys säilyy.
Päänsärky ja pahoinvointi ovat usein ohimeneviä ja häviävät yleensä muutaman hoitopäivän jälkeen. Pahoinvointia, jos sitä esiintyy, esiintyy yleensä lähinnä ensimmäisinä hoitopäivinä, ja sitä voidaan hallita pienentämällä aripipratsoliannosta tai antamalla lääke ruoan kanssa. Jos tilanne ei korjaannu näillä menetelmillä, voidaan tarvita antiemeettistä lääkettä.
Unettomuutta voidaan yleensä hallita joko siirtymällä aripipratsolin antamiseen aamulla tai lisäämällä rauhoittavaa hoitoa, kuten bentso-diatsepiinia tai antihistamiinia. Jotkut potilaistamme ovat raportoineet hyvästä helpotuksesta, kun kerran vuorokaudessa otettava annos jaetaan kahdeksi puoliksi vuorokaudessa otettavaksi annokseksi, jotka otetaan aamulla ja illalla.
Akatisiaa esiintyy joillakin potilailla hoidon alkaessa, se on yleensä ohimenevää ja lievää tai kohtalaista vaikeusastetta, ja sitä voidaan kontrolloida bentsodiatsepiineilla, β-adrenoseptoriantagonisteilla tai joissakin tapauksissa gabapentiinilla. Bentsodiatsepiinien etuna on, että ne voivat myös hallita ahdistusta, levottomuutta, unettomuutta, jännittyneisyyttä ja lievää pahoinvointia potilailla, joilla on akuutti kohtaus. Akatisia saattaa joskus vaatia aripipratsolin annoksen pienentämistä, mutta päinvastoin kokemuksemme mukaan on mahdollista, että kun akatisia muistuttaa läheisesti levottomuutta, parannusta voidaan havaita annoksen suurentamisella.