Asetatsolamidi (ACZ), sulfonamidijohdannainen, on vanhin kaupallisesti saatavilla olevista diureeteista. Vaikka sen käyttö on nykyään harvinaista, se on säilynyt pikemminkin sen glaukooman hoidossa kuin sen diureettisten ominaisuuksien vuoksi.1
Sen rooli turvotuksen hoidossa on ollut rajallinen kahden olennaisen seikan vuoksi: metabolisen asidoosin indusoituminen munuaisten bikarbonaattihäviön vuoksi ja kompensoiva reabsorptiovaikutus distaalisissa segmenteissä, mikä estää sen täydellisen käytön, kuten kuviossa 1 esitetään. Nämä seikat rajoittavat sen käyttöä ja aiheuttavat erityisen ongelman sen hoidossa. Viimeaikaisiin kliinisiin kokemuksiin ja kirjallisuustietoihin perustuva mielipiteemme on kuitenkin se, että ACZ:llä on tavanomaista tärkeämpi rooli turvotusta aiheuttavissa oireyhtymissä ja erityisesti sydämen vajaatoiminnassa (HF). Lisäksi ACZ:tä koskevat huomautuksemme korostavat jälleen kerran klassista toteamusta, jonka mukaan HF:ää ei voida koskaan pitää refraktorisena, ennen kuin on käytetty riittäviä ja tehokkaita diureettien yhdistelmiä.
Kohdat, joita korostamme, käyvät selkeämmin ilmi seuraavien todellisten kliinisten tapausten kautta, joita on hoidettu viime vuoden aikana.
TAPAUS 1
Tämä on 75-vuotias nainen, jolla oli toistuvia sairaalahoitojaksoja HF:n vuoksi ja jonka anamneesissa oli AHT, tyypin 2 DM, AF ja sydämentahdistin, keuhkoverenpainetauti, trikuspidaalinen regurgitaatio ja lievä RF. Hänet otettiin uudelleen hoitoon dekompensaation vuoksi, pO2 oli 54 mmHg, oliguria ja anasarkia, etenevä alaraajojen turvotus, pleura- ja perikardiaalinen effuusio. Laboratoriotutkimuksissa todettiin KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, kreatiniini 4,3 mg/dl. Laskimoverikaasujen pH oli 7,42 ja bikarbonaatti 22,1 mEq/L. Häntä hoidettiin jatkuvan infuusion furosemidipumpulla, mutta diureettivaste oli huono ja hyperkalemia jatkui, KP + 7 mEq/L, ja vaikea Na+ -retentio -Na+ p/u -suhde oli 126/22 mEq/L. Huonon kliinisen tilanteen vuoksi aloitettiin eri kliinisten segmenttien salpaaminen ACZ:llä, furosemidillä ja hydroklooritiatsidilla. Bikarbonaattipitoisuuksien pitämiseksi yli 22 mmol/l:n annettiin pulssitettuja 1 M bikarbonaattiannoksia. Kliininen paraneminen ja diureettivaste olivat huomattavat: negatiivinen tase oli 30 litraa 20 päivässä, kaliumtasot normalisoituivat ja kreatiniini laski 1,3 mg/dl:aan. Tämä tapaus on merkittävä diureettivasteen suuruuden vuoksi, joka saavutettiin vain monisegmenttisellä tubulussalpauksella.
TAPAUS 1
Tämä on 71-vuotias nainen, jolla oli DM, mitraaliläppäproteesi stenoosin vuoksi, vaikea trikuspidaaliläpän regurgitaatio, hidas eteisvärinän vajaatoiminta (AF), sydämentahdistin ja pulmonaalinen hypertensio. Hänet otettiin hoitoon kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi, ja häntä hoidettiin furosemidillä, spironolaktonilla ja kaptopriilillä. Vastaanoton aikana hänellä oli ripulia, jota seurasi pyörtyminen ja vaikea bradykardia. EKG:ssä, jonka näytämme sen opetuksellisen arvon vuoksi (kuva 2), näkyi tahdistimen kaappaushäiriö ja pistemäisiä T-aaltoja. Laboratoriotutkimus osoitti, että KP+ oli 8,6 mEq/L. Häntä hoidettiin i.v. kalsiumglukonaatilla, insuliinilla ja dekstroosinesteellä, jolloin sydänlihaksen toiminta palautui, vaikka patologinen kaliumepätasapaino (K+ p/u = 7/14 mEq/L) säilyi 12 tunnin hoidon jälkeen. Näin ollen lisättiin ACZ:tä ja pulssitettua natriumbikarbonaattia 1M, jolloin saavutettiin muutos kaliumin hallinnassa (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) seuraavien 24 tunnin aikana.
Jälleen, ja kuten tapauksessa 1, bikarbonaatin käyttö on kriittinen erilainen elementti, koska se antaa ACZ:lle sen ”työmateriaalin” ja mahdollistaa sen vaikutuksen pysyvyyden. Tämän tapauksen mielenkiinto keskittyy ACZ:n käyttöön K+-puhdistumista edistävänä tekijänä, jota tehostetaan lisäämällä bikarbonaattia, joka kumoaa sen happamoittavan vaikutuksen.
TAPAUS 3
Tässä tapauksessa on kyse 91-vuotiaasta miehestä, jolla on verenpainetauti ja jolla on ollut leikattu paksusuolisyöpä, keuhkokuume ja raudanpuuteanemia. Hän otti yhteyttä alaraajojen etenevän heikkouden vuoksi useiden päivien ajan sen jälkeen, kun tiatsidi oli korvattu spironolaktonilla. EKG:ssä todettiin vakava hyperkalemia (K+ 9,6 mEq/L), metabolinen asidoosi (plasman bikarbonaatti 12,8 mmol/L) ja kreatiniini 1,5 mg/dl sekä pistemäisiä T-aaltoja. Kalsiumglukonaatti-, insuliini- ja bikarbonaattihoidon jälkeen hänen liikuntakykynsä palautui, vaikka hyperkalemia jatkui ja K+ p/u = 8,3/22 mmol/l oli alhainen. ACZ aloitettiin, ja kuten aiemmissa tapauksissa, bikarbonaattitasoa ylläpidettiin 1M:n natriumbikarbonaatin pulssiannoksilla (50 mmol), jolloin kaliumhallinta normalisoitui (4,2/64 mmol/L) 24 tunnin kuluessa.
Kuten aiemmassakin tapauksessa, tämäkin tapaus havainnollistaa käytännöllisen tavan, jolla voidaan saada aikaan kaliureesi huolimatta antialdosteronihoitoaineiden aiheuttamasta distaalisesta estosta, joka esti K+:n puhdistumista. Alkuvaiheen asidoosi ei ollut este ACZ:n käytölle, koska mahdollinen negatiivinen vaikutus voitiin torjua bikarbonaatin käytöllä.
TAPAUS 4
Tämä on 76-vuotias nainen, jolla oli aiemmin ollut AHT, DM, dyslipidemia, sairaalloinen lihavuus, krooninen AF, dilatoiva kardiomyopatia, johon liittyi useita HF-sairaalahoitojaksoja, krooninen hengitysvajaus, kilpirauhasen vajaatoiminta ja anemia. Hänet otettiin sisään hengenahdistuksen ja anasarkan vuoksi. Plasman kreatiniiniarvot olivat 0,66 mg/dl, natrium 121 mEq/L, kalium 3,6 mEq/L, bikarbonaatti 22 mEq/L. Häntä hoidettiin ensin loop-diureeteilla ja veden rajoittamisella, mutta diureettivaste oli heikko, ja 72 tuntia myöhemmin hänellä ilmeni oliguria, 480 ml/24 h, ja hänen turvotustilansa ja hengenahdistus pahenivat. Koska furosemidiin ei saatu vastetta, aiheutimme täydellisen tubulaarisen salpauksen ACZ:llä, furosemidillä, hygrotonilla ja spironolaktonilla; hyponatremian vuoksi infusoitiin 100 mmol 1M:n bikarbonaattia i.v. ja saavutettiin plasman plasmapitoisuuden nousu 26 mEq/L:ään. Merkittävä kliininen paraneminen saavutettiin 48 tunnin kuluessa, jolloin negatiivinen nestetasapaino oli 2 litraa, ja suuntaus jatkui, kunnes anasarkia hävisi 10 päivän kuluessa, ja siihen liittyvät vesi- ja elektrolyyttiparametrit normalisoituivat. Laskimoon annettavaa bikarbonaattia jatkettiin titraamalla annosta tarpeen mukaan, jotta plasman pitoisuudet pysyivät ≥ 22 mmol/l (30-50 mmol/vrk). Kuvassa 3 näkyy natriureesin dramaattinen lisääntyminen diureettien yhdistelmää käytettäessä, joka oli selvästi suurempi kuin annosteltu bikarbonaattimäärä. On mielenkiintoista nähdä, miten spironolaktoni moduloi ACZ:n kaliureettista vaikutusta ja estää siten liiallisen Kp:n ehtymisen.
PROBLEMIT, JOITA VOIDAAN RATKAISTA KÄYTTÄMÄLLÄ ACZ:a KOSKEVIA DIAURETIIKKAYHDISTYKSIÄ
ACZ:n tärkeimpiä käyttökohteita, joita havainnollistamme tapausten avulla, ovat refraktäärinen ödeema ja hyperkalemia aldosteroniblokadion yhteydessä. Muut kirjoittajat ovat myös menestyksekkäästi käyttäneet tätä hoitoa kloridikadon aiheuttamaan alkaloosiin, vuoristotautiin ja sydämen vajaatoimintaan liittyvään uniapneaan.2-4
Ensimmäisessä tapauksessa viittaamme niin sanottuun todelliseen tulenkestävään turvotukseen emmekä ruokavaliorikkomuksista tai määrättyjen lääkkeiden noudattamatta jättämisestä johtuvaan turvotukseen. Resistenssiä diureettihoidolle voi esiintyä useissa turvotustiloissa, ja se johtuu yleensä tubulaaristen adaptiivisten muutosten esiintymisestä, joihin liittyy diureettien estämien transporterien aktiivisuuden yliekspressio ja/tai induktio. Nämä sopeutumiset tapahtuvat eri aikoina, välittömästi Na+ -reabsorption suoran stimuloinnin kautta diureetin vaikutuskohdasta distaalisissa segmenteissä, diureettisen ClNa:n pidättymisen jälkeen ja pitkällä aikavälillä niin sanotun ”jarrutusilmiön” avulla.5, 6 Näissä olosuhteissa eri tubulussegmentteihin vaikuttavien diureettien yhdistelmä on osoittautunut erittäin tehokkaaksi jopa potilailla, joilla on selvästi epäsuotuisat olosuhteet diureesin käynnistymiselle. Vaikka silmukkadiureetin ja tiatsidin yhdistelmää käytetäänkin yleisimmin, eri segmentteihin vaikuttavien diureettien lisääminen on parempi vaihtoehto.7, 8 Näin ollen ACZ tehostaa furosemidin vaikutusta lisäämällä huomattavasti nestemäärää Henlen silmukassa. Tiatsidin ja distaalisen diureetin lisääminen varmistaa, että diureetti kattaa kaikki nefronisegmentit. Voi olla, että tulevaisuudessa tähän yhdistelmään lisätään viides elementti, V2-vasopressiiniantagonisti, jolla on yksinomainen vaikutus vedenkuljetukseen keräysputkessa.
Erityisessä HF-tapauksessa diureettivaste korreloi selvästi alhaisen, hoitoa edeltävän natriumin fraktionaalisen erittymisen (Na+FE) kanssa. Tämä on erityisen ilmeistä potilailla, joiden Na+FE on selvästi alle normaaliarvon (®), koska antiandrogeeninen vaikutus puuttuu. Viimeaikaiset tutkimukset ovat täysin vahvistaneet eplerenonin terapeuttisen arvon.9-12
Toinen näkökohta, joka tekee ACZ:n käytöstä entistä ajankohtaisempaa, liittyy aldosteronireseptoreiden kilpailevaan estoon liittyvän hyperkalemian esiintyvyyden huomattavaan lisääntymiseen, mikä on suora seuraus RALES-tutkimuksen julkaisemisesta.13-16 Tämäntyyppistä hyperkalemiaa on vaikea korjata, ja se vaatii jopa kehonulkoisia depuratointitekniikoita, koska antialdosteronilääkkeiden aiheuttama virtsan kautta tapahtuvan kaliumin poistumisen estyminen pitkittyy päivien ajan. ACZ:tä sisältävän yhdistelmän käytöllä saavutetaan kaliumin erittymisen induktio ei-resorboituvan anionin vaikutuksesta, kuten tapaukset 2 ja 3 osoittavat. Kuvassa 4 esitetään kaavio mekanismista, jolla tämä tapahtuu. Tässä tilanteessa ehdottamamme yhdistelmä voi olla erittäin käyttökelpoinen helpottamaan olennaisesti ratkaisematonta tilannetta.
ASETAZOLAMIDIN KÄYTTÖ
ACZ:ia ei ole pidetty ensilinjan lääkkeenä edellä mainittujen rajoitusten vuoksi. ACZ:n teho vähenee lineaarisesti, kun plasman bikarbonaattipitoisuus on normaalia alhaisempi. Sitä vastoin sen vaikutus on täydellinen, kun bikarbonaattipitoisuudet ovat korkeat, joten se on erittäin mielenkiintoinen täydentävä lääke, kun käytetään tiatsideja tai furosemidiä, erityisesti suurina annoksina, jolloin nämä potilaat ovat erityisen alttiita alkaloosille. Näin ollen, kuten olemme jo maininneet, ACZ:tä on käytetty kloridien aiheuttamassa alkaloosissa; tässä mielessä on tärkeää ja käytännöllistä muistaa, että ACZ:n käyttö tähän tarkoitukseen ei edellytä päivittäisiä annoksia, vaan sitä voidaan käyttää kaksi tai kolme kertaa viikossa.
Tärkein korostettava näkökohta on se, että vaikka ACZ on luonnollisesti tehokkain alkaloosiolosuhteissa, sen vaikutus voidaan saada aikaan pitämällä bikarbonaattitasot normaaleina infusoimalla kontrolloituja määriä i.v. bikarbonaattia, kuten esitetyissä tapauksissa on osoitettu. Tässä tilanteessa on ilmeistä, että täydellisen vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvitaan yhdistelmiä; ACZ:n lisäksi näihin yhdistelmiin olisi kuuluttava loopdiureetti ja tiatsidi. Distaalisen diureetin lisääminen riippuu halutusta vaikutuksesta, joko turvotuksesta tai kaliumin poistumisesta.
Asetatsolamidin vaikutus, farmakologia ja mahdolliset haittavaikutukset
ACZ vaikuttaa estämällä hiilihappoanhydraasia, joka sijaitsee pääasiassa apikaalisella ja basolateraalisella tyvikalvolla ja proksimaalisen tubuluksen luumenissa, aiheuttaen natriureesin, kaliureesin ja bikarbonaaturoinnin (kuva 5). Kuvassa 5 esitetään erityisesti ACZ:n vaikutus virtsan bikarbonaattiin.
ACZ:n imeytyminen on nopeaa, ja se saavuttaa maksimipitoisuudet p.o. 2 tunnin kuluessa, ja sen puoliintumisaika on noin 12 h. Tavanomainen annos on 250-500 mg 12-24 tunnin välein. Kun se yhdistetään loop-diureetteihin, suositeltu annos on 500 mg p.o..o. ACZ:tä 2 tuntia ennen loop-diureetin ottoa.
Harvoin käytetty mutta tehokas keino on mekanismin ”pohjustaminen” i.v. bikarbonaatilla; puhekielessä voidaan sanoa, että tietty määrä Na+:a ”tarjotaan” bikarbonaattina, jotta sitä saadaan talteen huomattavasti enemmän. Bikarbonaatti pitää ACZ:n aktiivisena sallimalla pysyvän bikarbonaattisuuden ja sitä seuraavan tubulaarisen nesteen vetämisen. HF:hen liittyvän turvotuksen hoidon tehokkuuden kannalta ja ottaen aina huomioon, että suolan rajoitus toteutetaan, suosituksemme on lisätä diureetteja peräkkäin, jos aika ja vaikeusaste sen sallivat, seuraavan kaavan mukaisesti: i) aloitetaan tiatsidilla, jos CrCl on > 50 ml/min, tai furosemidillä, jos CrCl on alhaisempi; ii) yhdistetään molemmat; iii) lisätään aldosteroniantagonisti; iv) lisätään ACZ. Tällä sekvenssillä voidaan saavuttaa korkeat Na+FE-arvot (5 % tai korkeammat). Kun otetaan huomioon, että samassa tilanteessa EFK voi olla noin 70 %, diureettien yhdistämisen ilmeinen riski on hypokalemia. Tätä voidaan osittain rajoittaa käyttämällä Na:K-kanavan salpaajia, kuten amiloridia, tai aldosteroniantagonisteja, joskin keskeistä on K-lisäaineiden käyttö virtsahäviöitä vastaavina määrinä.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä työ nostaa ACZ:n, tarpeettomasti unohdetun diureetin, tärkeälle tasolle, jotta sitä voidaan soveltaa suoraan nykyisen kardiologisen käytännön olosuhteissa. Suosittelemme ehdottomasti sen käyttöä HF:hen liittyvässä tulenkestävässä turvotuksessa, aldosteronin salpauksesta johtuvassa sekundaarisessa hyperkalemiassa ja diureetteihin liittyvässä alkaloosissa.
LÄHTEET
Tekijät haluavat kiittää Fundación Jiménez Díaz-Capio -rahastoa ja espanjalaista nefrologiyhdistystä (S.E.N.) avusta tutkimuksen suorittamisessa. Osa tämän katsauksen sisältämistä tiedoista esiteltiin S.E.N.-Almirallin järjestämällä elektrolyyttikurssilla nefrologian harjoittelijoille, joka pidettiin Avilassa marraskuussa 2007.