Atsatiopriinin ja 6-merkaptopuriinin järkevä annostelu | Suolisto

6-merkaptopuriinin (6-MP) ja atsatiopriinin (AZA) metabolia on monimutkainen. Atsatiopriini on aihiolääke, joka ei-entsymaattisesti muuntuu 6-MP:ksi. Tämän jälkeen tiopuriinimetyylitransferaasi (TPMT) joko inaktivoi 6-MP:n 6-metyylimerkaptopuriiniksi tai ksantiinioksidaasi 6-tiuriinihapoksi, tai se aktivoituu monivaiheisen entsymaattisen reitin kautta oletetuiksi aktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi, 6 tioguaniininukleotideiksi (6-TGN)1 . Potilaat, joiden TPMT-entsyymiaktiivisuus on alhainen tai keskinkertainen, siirtävät 6-MP:tä pois 6-metyylimerkaptopuriinimetaboliitista kohti 6-TGN:ää. Ylimääräiset 6-TGN-pitoisuudet on yhdistetty leukopeniaan. Seuraavassa tarkastellaan näiden kliinisen farmakologian löydösten käytännön soveltamista ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tuloksia tulehduksellista suolistosairautta (IBD) sairastavilla potilailla, jotka tarvitsevat hoitoa AZA:lla tai 6-MP:llä.

Klinikkalääkäreiden on ensimmäiseksi kysyttävä, mitä lääkettä käytetään. AZA:n tai 6-MP:n suhteellisista immunosuppressiivisista ominaisuuksista ei ole käytännössä mitään julkaistua tietoa. Kliininen kokemus viittaa siihen, että ne ovat samanarvoisia, jos annokset mukautetaan 6-MP:n pitoisuuden erojen mukaan. Noin 88 % AZA:sta muuttuu 6-MP:ksi. Atsatiopriinin molekyylipainosta 55 % on 6-MP:tä. Näin ollen muuntokerroin 2,08 muuntaa 6-MP-annoksen AZA:ksi. Kliinikot annostelevat usein liikaa 6-MP:tä tai liian vähän AZA:ta, koska he eivät ota tätä muuntokerrointa huomioon.

Toinen kysymys, joka kliinikoiden on kysyttävä, on, mitä AZA- tai 6-MP-annosta käytetään. Kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että AZA-annokset 2,0-3,0 mg/kg/vrk ja 6-MP-annokset 1,5 mg/kg/vrk (vastaa AZA-annosta 3,0 mg/kg/vrk) ovat tehokkaita Crohnin taudin hoidossa.3 Kliinisessä käytännössä monet lääkärit aloittavat hoidon AZA:lla, jonka annos on 1 mg/kg/vrk, tai 6-MP:llä, jonka annos on 1 mg/kg/vrk, tai 6-MP:llä, jonka annos on 50 mg/vrk (alle 1 mg/kg/vrk), koska he pelkäävät, että hoito voi aiheuttaa toksisuutta. Tämä lähestymistapa ei ole järkevä, ja se johtaa potilaiden aliannostukseen, jolloin vaste on ennakoitavissa heikommin. Kahdessa tutkimuksessa on ehdotettu, että TPMT-aktiivisuuden (fenotyypin) tai genotyypin lähtötason mittausta voitaisiin käyttää lääkeannoksen ”räätälöimiseen” ja leukopenian vähentämiseen. Yhdessä tutkimuksessa määritettiin prospektiivisesti TPMT-genotyypit 67 peräkkäisellä reumapotilaalla, joilla oli reumatologisia sairauksia ja joille oli aloitettu AZA-hoito annoksella 2-3 mg/kg/vrk.4 Kuusi potilasta 67:stä (9 %) oli heterotsygoottisia TPMT-aktiivisuuden suhteen, ja viisi heistä lopetti hoidon kuukauden kuluessa leukopenian vuoksi (kuudes potilas ei pysynyt hoidossa). Hoidon keston mediaani oli kaksi viikkoa (vaihteluväli 2-4 viikkoa) ryhmässä, jossa oli heterotsygoottinen TPMT-aktiivisuus, ja 39 viikkoa (6-180 viikkoa) ryhmässä, jossa oli villityyppinen TPMT-aktiivisuus. Toisessa tutkimuksessa 41 Crohnin tautia sairastavalla potilaalla, joille oli AZA- tai 6-MP-hoidon aikana kehittynyt vaikea myelosuppressio (valkosolujen määrä <3000 tai verihiutaleiden määrä <100 000), arvioitiin TPMT-genotyyppi.5 Neljällä potilaalla 41:stä (10 %:lla) oli matala aktiivisuus ja seitsemällä potilaalla 41:stä (17 %:lla) oli keskimääräinen aktiivisuus. Varhaista leukopeniaa todettiin potilailla, joilla oli matala tai keskitasoinen TPMT-aktiivisuus, kun taas myöhäistä leukopeniaa sairastavilla potilailla todettiin normaali TPMT-aktiivisuus. Näiden tutkimusten tulosten perusteella suositellaan, että potilaat, joilla on normaali TPMT-aktiivisuus, saavat tavanomaisia AZA- tai 6-MP-annoksia ja että potilaiden, joilla on keskinkertainen TPMT-entsyymiaktiivisuus, AZA- tai 6-MP-annosta pienennetään. Potilaita, joilla on alhainen TPMT-aktiivisuus, ei yleensä pitäisi hoitaa AZA- tai 6-MP-entsyymillä, koska leukopenian ja sepsiksen aiheuttama kuolleisuus on suuri.

Kolmas kysymys, joka kliinikoiden on esitettävä, on, kuinka kauan AZA:n ja 6-MP:n vaikutus kestää? Present ja kollegat raportoivat, että 6-MP:llä hoidettujen Crohnin tautia sairastavien potilaiden keskimääräinen aika vasteeseen oli 3,1 kuukautta.6 Kliinisen arvioinnin tiheys oli kuitenkin vain 12 viikon välein, mikä viittaa siihen, että aika vasteeseen voi olla paljon nopeampi. 6-TGN:n puoliintumisaika on useita päiviä tai enemmän. 6-TGN:ien vakaan tilan pitoisuudet esiintyvät 2-4 viikon kuluttua siitä, kun AZA:ta on annettu suun kautta 2,0 mg/kg/vrk.7 Hiljattain tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa AZA:ta käytettiin steroidihoidetussa Crohnin taudissa, todettiin, että vaste saavutetaan 4-8 viikon kuluttua.7

Neljäs kysymys, joka kliinikkojen on esitettävä, on se, onko AZA:lla tai 6-MP:llä hoidetuilla IBD:tä sairastavilla IBD:tä sairastavilla potilailla suoritettava terapeuttista lääkkeenannon seurantaa (terapeuttista lääkkeenannon seurantaa). Kahdessa tutkimuksessa on raportoitu, että AZA:lla tai 6-MP:llä hoidetuilla IBD:tä sairastavilla potilailla, jotka reagoivat hoitoon, on korkeammat 6-TGN:n mediaanipitoisuudet kuin potilailla, jotka eivät reagoi hoitoon.89. Tuoreimmassa tutkimuksessa, johon osallistui 93 IBD-potilasta, raportoitiin, että 6-TGN:n mediaanipitoisuus erytrosyyteissä oli vasteeseen vastanneilla potilailla 312 pmol/8×108 punasolua (RBC) verrattuna mediaanipitoisuuteen 199 potilailla, jotka eivät vastanneet hoitoon.9 6-TGN:n pitoisuuksien kahden alemman kvartiilin ja kahden ylemmän kvartiilin välinen rajapyykki oli 235 pmol/8×108 RBC. Hoitoon vastanneista potilaista 65 prosentilla punasolujen 6-TGN-pitoisuus oli >235 verrattuna vain 27 prosenttiin potilaista, joiden hoito epäonnistui. Näin ollen kirjoittajat ehdottivat, että lääkäreiden olisi säädettävä AZA- tai 6-MP-annoksia siten, että saavutetaan erytrosyyttien 6-TGN-pitoisuudet >235 pmol/8×108 RBC:tä. Näitä tuloksia ei ole yleisesti vahvistettu. Kahdessa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä taudin aktiivisuuden ja kokoveren 6-TGN-pitoisuuksien välillä 170:llä aikuisella ja 55:llä IBD:tä sairastavalla lapsella, joita hoidettiin AZA:lla tai 6-MP:llä.1011 Toisessa hiljattain tehdyssä pilottitutkimuksessa tioguaniinin suoralla annostelulla saatiin erytrosyyttien 6-TGN-pitoisuuksien mediaaniarvoksi 1045 pmol/8×108 RBC:tä ilman, että saavutettiin yhdenmukaisesti tehoa tai toksisuutta, ja tämä viittaisi siihen, että 6-TGN-pitoisuuksien ja sekä tehon että toksisuuden välinen yhteys on epäsuora.12 12 Cuffarin ja kollegoiden13 tutkimuksessa, joka julkaistiin tässä Gut-lehden numerossa, AZA:n hyvin pienillä annoksilla (1,1 (0,1) mg/kg) hoidetuille IBD-potilaille, jotka eivät saaneet hoitovastetta ja joiden 6-TGN-pitoisuudet olivat ”subterapeuttisia”, AZA:n annoksia nostettiin asteittain keskimäärin 1,5 (0,1) mg/kg/vrk:aan, minkä jälkeen monilla potilailla saatiin kliininen vaste ja 6-TGN-pitoisuudet kasvoivat (ks. sivu 642). On todennäköistä, että sama tulos olisi voitu saavuttaa antamalla alusta alkaen yksinkertaisesti AZA-annoksia, jotka ovat osoittautuneet tehokkaiksi Crohnin taudin hoidossa kontrolloiduissa tutkimuksissa (2-3 mg/kg/vrk), ilman terapeuttista lääkeseurantaa. 6-TGN-pitoisuuksien rutiininomaisen mittaamisen hyödyllisyys kliinisessä käytännössä on edelleen epäselvää.

Miten käytännön lääkäreiden sitten pitäisi käyttää käytettävissä olevaa näyttöä hoidettaessa potilaita AZA- tai 6-MP-valmisteella? Potilaiden TPMT-aktiivisuus (fenotyyppi) tai genotyyppi olisi testattava rutiininomaisesti ennen AZA- tai 6-MP-hoidon aloittamista. Potilaiden, joiden TPMT-aktiivisuus on normaali tai joilla on villin tyypin genotyyppi, tulisi saada lääkeannoksia, jotka ovat osoittautuneet tehokkaiksi kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (AZA 2-3 mg/kg/vrk tai 6-MP 1,5 mg/kg/vrk). Potilaille, joilla on keskivaikea TPMT-aktiivisuus tai heterotsygootti-genotyyppi, on aluksi pienennettävä lääkeannosta empiirisesti 50 % (AZA 1-1,5 mg/kg/vrk tai 6-MP 0,75 mg/kg/vrk). Potilaita, joilla ei ole TPMT-aktiivisuutta tai homotsygoottisia matala-aktiivisia genotyyppejä, on hoidettava vain hyvin varovaisesti hyvin pienillä annoksilla (noin 10 % vakioannoksesta) tai ehkä ei lainkaan. Lääkäreiden on odotettava, että AZA:n tai 6-MP:n kliininen vaikutus saavutetaan noin 1-2 kuukauden kuluessa. 6-TGN:n rutiininomainen terapeuttinen lääkeseuranta AZA- tai 6-MP-hoitoa saavilla potilailla ei ole välttämätöntä, mutta sitä voidaan harkita tietyissä tilanteissa: potilailla, joiden epäillään laiminlyövän lääkkeiden käyttöä; allopurinolia saavilla potilailla; potilailla, joilla on keskivaikea tai matala TPMT-aktiivisuus; ja mahdollisesti potilailla, jotka eivät reagoi tavanomaisiin lääkeannoksiin. Vähemmän kokeneet lääkärit, jotka eivät halua määrätä kliinisissä tutkimuksissa tehokkaiksi osoittautuneita AZA- tai 6-MP:n täysiä vakioannoksia, saattavat rauhoittua, kun laboratoriossa havaitaan ”subterapeuttinen” 6-tiguuganiinipitoisuus, ja heidät voidaan tämän jälkeen suostutella suurentamaan lääkeannosta, kuten Cuffari ym. ovat todenneet.