Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antihistamiinit systeemiseen käyttöön, muut antihistamiinit systeemiseen käyttöön. ATC-koodi: RO6AX29.
Farmakologia: Farmakodynamiikka: Bilastiini on rauhoittava, pitkävaikutteinen histamiiniantagonisti, jolla on selektiivinen perifeerisen H1-reseptorin antagonistinen affiniteetti eikä affiniteettia muskariinireseptoreihin.
Bilastiini esti histamiinin aiheuttamia vyöhyke- ja läiskähdysreaktioita iholla 24 tunnin ajan kerta-annosten jälkeen.
Aikuisilla ja nuorilla potilailla, joilla oli allerginen nuha- ja sidekalvotulehdus (kausiluonteinen ja monivuotinen), tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa bilastiini 20 mg kerran vuorokaudessa annosteltuna 14-28 päivän ajan lievitti tehokkaasti oireita, kuten aivastelua, nenän vuotoa, nenän kutinaa, nenän tukkoisuutta, silmien kutinaa, kyynelehtimistä ja silmien punoitusta. Bilastiini kontrolloi oireita tehokkaasti 24 tunnin ajan.
Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, jotka tehtiin kroonista idiopaattista urtikariaa sairastavilla potilailla, kerran vuorokaudessa 28 päivän ajan annettu 20 mg bilastiinia lievitti tehokkaasti kutinan voimakkuutta ja ihottumien lukumäärää ja kokoa sekä urtikariasta johtuvaa potilaiden epämukavuutta. Potilaiden uniongelmat ja elämänlaatu paranivat.
Bilastiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellistä QTc-intervallin pidentymistä tai muita kardiovaskulaarisia vaikutuksia, ei edes 200 mg:n vuorokausiannoksilla (kymmenkertainen kliiniseen annokseen nähden) 7 vuorokauden ajan 9:llä koehenkilöllä eikä myöskään silloin, kun sitä annettiin samanaikaisesti P-gp:n estäjien, kuten ketokonatsolin (24 koehenkilöä) ja erytromysiinin (24 koehenkilöä) kanssa. Lisäksi on tehty perusteellinen QT-tutkimus, johon osallistui 30 vapaaehtoista.
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa suositellulla annoksella 20 mg kerran vuorokaudessa bilastiinin keskushermostoon kohdistuva turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin lumelääkkeellä, eikä somnolenssin esiintyvyys eronnut tilastollisesti lumelääkkeestä. Bilastiini annoksina enintään 40 mg q.d. ei vaikuttanut psykomotoriseen suorituskykyyn kliinisissä tutkimuksissa eikä vaikuttanut ajosuoritukseen tavanomaisessa ajokokeessa.
Vaiheen II ja III tutkimuksiin osallistuneilla iäkkäillä potilailla (≥ 65 vuotta) ei havaittu eroa tehossa tai turvallisuudessa verrattuna nuorempiin potilaisiin.
Pediatrinen väestö: Nuoret (12-17-vuotiaat) otettiin mukaan kliiniseen kehitykseen. Kliinisten tutkimusten aikana bilastiinia sai 128 nuorta (81 kaksoissokkotutkimuksissa allergisessa sarveiskalvon sidekalvotulehduksessa). Lisäksi 116 nuorta satunnaistettiin aktiivisille vertailuaineille tai lumelääkkeelle. Aikuisten ja nuorten välillä ei havaittu eroja tehossa ja turvallisuudessa.
Euroopan lääkevirasto on lykännyt velvollisuutta toimittaa tulokset tutkimuksista, jotka on tehty BILAXTEN-valmisteella yhdellä lapsiväestön osajoukolla allergisen sarvipäiden sidekalvotulehduksen ja nokkosihottuman hoidossa (ks. Pediatrinen käyttö kohdasta Annostus & Antotapa).
Farmakokinetiikka: Imeytyminen: Bilastiini imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen, ja aika maksimipitoisuuteen plasmassa on noin 1,3 tuntia. Kertymistä ei havaittu. Bilastiinin oraalisen biologisen hyötyosuuden keskiarvo on 61 %.
Jakaantuminen: In vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että bilastiini on Pgp:n (ks. kohta Yhteisvaikutukset ketokonatsolin, erytromysiinin ja diltiatseemin kanssa kohdassa Yhteisvaikutukset) ja OATP:n (ks. kohta Yhteisvaikutukset greippimehun kanssa kohdassa Yhteisvaikutukset) substraatti. Bilastiini ei näytä olevan transporterin BCRP tai munuaistransporterien OCT2, OAT1 ja OAT3 substraatti. In vitro -tutkimusten perusteella bilastiinin ei odoteta estävän seuraavia kuljettajia systeemisessä verenkierrossa: P-gp:tä, MRP2:ta, BCRP:tä, BSEP:tä, OATP1B1:tä, OATP1B3:ta, OATP2B1:tä, OAT1:tä, OAT3:ta, OCT1:tä, OCT2:ta ja NTCP:tä, koska P-gp:n, OATP2B1:n ja OCT1:n osalta havaittiin vain lievä inhibitio, jonka arvioitu IC50-arvo on ≥ 300 μM, mikä on paljon korkeampi kuin laskennallinen kliininen plasman Cmax-arvo, ja näin ollen näillä yhteisvaikutuksilla ei ole kliinistä merkitystä. Näiden tulosten perusteella ei kuitenkaan voida sulkea pois sitä, että bilastiini estää suolen limakalvolla esiintyvien kuljettajien, esim. P-gp:n, toimintaa.
Terapeuttisilla annoksilla bilastiini sitoutuu 84-90 %:sti plasman proteiineihin.
Biotransformaatio: Bilastiini ei indusoinut tai estänyt CYP450-isoentsyymien aktiivisuutta in vitro -tutkimuksissa.
Eliminoituminen: Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä massatasapainotutkimuksessa 20 mg:n 14C-bilastiini kerta-annoksen antamisen jälkeen lähes 95 % annetusta annoksesta palautui virtsaan (28,3 %) ja ulosteisiin (66,5 %) muuttumattomana bilastiinina, mikä vahvistaa sen, että bilastiini ei metaboloidu merkittävästi ihmisessä. Terveillä vapaaehtoisilla laskettu keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 14,5 h.
Lineaarisuus: Bilastiinilla on lineaarinen farmakokinetiikka tutkitulla annosalueella (5-220 mg), ja yksilöiden välinen vaihtelu on vähäistä.
Renaalinen vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa keskimääräinen (SD) AUC0-∞ nousi 737,4 (±260,8) ngxhr/ml:stä koehenkilöillä, joilla ei ollut vajaatoimintaa (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2): 967,4 (±140,2) ngxhr/ml potilailla, joilla oli lievä vajaatoiminta (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml potilailla, joilla oli keskivaikea vajaatoiminta (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), ja 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml potilailla, joilla oli vakava vajaatoiminta (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). Bilastiinin keskimääräinen (SD) puoliintumisaika oli 9,3 h (± 2,8) henkilöillä, joilla ei ollut vajaatoimintaa, 15,1 h (± 7,7) henkilöillä, joilla oli lievä vajaatoiminta, 10,5 h (± 2,3) henkilöillä, joilla oli keskivaikea vajaatoiminta, ja 18,4 h (± 11,4) henkilöillä, joilla oli vaikea vajaatoiminta. Bilastiinin erittyminen virtsaan oli lähes täydellistä 48-72 tunnin kuluttua kaikilla koehenkilöillä. Näillä farmakokineettisillä muutoksilla ei odoteta olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta bilastiinin turvallisuuteen, sillä munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden bilastiinin plasmapitoisuudet ovat edelleen bilastiinin turvallisuusalueella.
Maksan vajaatoiminta: Farmakokineettisiä tietoja maksan vajaatoimintaa sairastavista henkilöistä ei ole. Bilastiini ei metaboloidu ihmisessä. Koska munuaisten vajaatoimintatutkimuksen tulokset osoittavat munuaisten eliminaation olevan tärkein tekijä eliminaatiossa, sappiteitse tapahtuvan erittymisen odotetaan osallistuvan vain marginaalisesti bilastiinin eliminaatioon. Maksan toiminnan muutoksilla ei odoteta olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta bilastiinin farmakokinetiikkaan.
Iäkkäät ihmiset: Yli 65-vuotiaista henkilöistä on saatavilla vain rajoitetusti tietoja. Bilastiinin PK:n osalta ei ole havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja yli 65-vuotiailla iäkkäillä henkilöillä verrattuna 18-35-vuotiaaseen aikuisväestöön.
Pediatrinen väestö: Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla nuorista (12-17-vuotiaat), koska ekstrapolointi aikuisten tiedoista katsottiin tälle valmisteelle sopivaksi.
Toksikologia: Prekliiniset turvallisuustiedot: Ei-kliiniset tiedot bilastiinista eivät paljasta erityistä vaaraa ihmiselle turvallisuusfarmakologiaa, toistuvan annostuksen toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenista potentiaalia koskevien tavanomaisten tutkimusten perusteella.
Jatkuvuusmyrkyllisyystutkimuksissa bilastiinin vaikutuksia sikiöön (implantoitumista edeltävä ja sen jälkeinen menehtyminen rotilla sekä kallon luiden, sääriluun ja raajojen epätäydellinen luutuminen kaniineilla) havaittiin vain äidille myrkyllisillä annoksilla. Altistumistasot NOAEL-arvoilla ylittävät riittävästi (> 30-kertaisesti) ihmisen altistumisen suositellulla terapeuttisella annoksella.
Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa suun kautta annettu bilastiini 1000 mg/kg/vrk ei aiheuttanut mitään vaikutuksia naaraiden ja urosten sukuelimiin. Parittelu-, hedelmällisyys- ja tiineysindekseihin ei ollut vaikutusta.
Kuten rotilla tehdyssä jakautumistutkimuksessa, jossa lääkeainepitoisuudet määritettiin autoradiografian avulla, bilastiini ei keräänny keskushermostoon.