Extrapolace na člověka
Rakovina močového měchýře je onemocnění převážně bílých mužů spojené s řadou rizikových faktorů, zejména se středně silným až silným kouřením a profesní expozicí aromatickým aminům, jako jsou 2-naftylamin, 4-aminobifenyl, benzidin, 4,4-methylenbis(2-chloranilin) a O-toluidin.471,472 Existuje také souvislost s litiázou močových cest a chronickými infekcemi, zejména v oblastech světa, kde je časté napadení bakterií Schistosoma haematobium.
Mezi další faktory patří ionizující záření a zneužívání analgetik obsahujících fenacetin. Ačkoli podávání alkylačních látek při léčbě maligního onemocnění zvyšuje riziko vzniku dalších nádorů, pouze užívání cyklofosfamidu bylo spojeno se zvýšením četnosti výskytu neoplazií močového měchýře u lidí. To souvisí s kumulativní dávkou.473,474
Bylo prokázáno, že cyklofosfamid je schopen vyvolat neoplazii močového měchýře u laboratorních zvířat. U potkanů Sprague-Dawley léčených cyklofosfamidem byl prokázán nárůst karcinomů z přechodných buněk v závislosti na dávce.457 V této studii se ukázalo, že samci jsou ke vzniku neoplazií močového měchýře citlivější než samice. Použité dávky byly poměrně nízké a srovnatelné s dávkami používanými při léčbě rakoviny u lidí, a možná i z tohoto důvodu byla indukční doba pro genotoxickou látku poměrně dlouhá a pohybovala se od přibližně 18 měsíců do 2 let.
Když je cyklofosfamid příkladem genotoxického léku indukujícího neoplazii močového měchýře, která se vyskytuje jak u pacientů s rakovinou, tak u laboratorních zvířat, bylo prokázáno, že celá řada negenotoxických látek i řada fyzikálních faktorů vyvolává nebo predisponuje ke vzniku nádorů z přechodných buněk u hlodavců, ale ne u lidského močového měchýře. Bylo prokázáno, že nejméně 70 chemických látek působí podpůrně na modelech karcinogeneze močového měchýře u hlodavců.475 Mezi tyto látky patří řada sodných a draselných solí, sacharin sodný a další chemické látky, které jsou schopny při dlouhodobém podávání vytvářet kameny v močovém měchýři. Navíc bylo prokázáno, že mnohé z těchto chemických látek vyvolávají v močovém měchýři hlodavců v dlouhodobých studiích uroteliální neoplazii bez předchozí iniciace.429,476 Žádná z posledně jmenovaných negenotoxických látek nebyla identifikována jako karcinogenní pro lidský močový měchýř. Přesný mechanismus nebo mechanismy, které se na tom podílejí, nebyly zcela objasněny, i když se předpokládá, že tyto látky zvyšují proliferaci uroteliálních buněk prostřednictvím fyzikálních faktorů, jako je vysoké pH moči nebo změny koncentrace sodíkových iontů, mikrokrystalurie nebo jiné pevné precipitáty, jakož i distenze močového měchýře.416,476
Novotvary z přechodných buněk u hlodavců jsou jednoznačně spojeny s přítomností močových kamenů nebo jiných cizorodých materiálů v lumen močového měchýře. Na řadě modelů hlodavců byla zjištěna úzká souvislost mezi přítomností kamenů a prodlouženou hyperplazií s rozvojem neoplazie močového měchýře. Například u kmenů potkanů, zejména u potkanů BN/Bi Rij a DA/Han s vysokým spontánním výskytem novotvarů močového měchýře, dochází k jejich rozvoji až po delší době v souvislosti s vysokým výskytem kamenů v močovém měchýři.462 Před více než 40 lety Weil a jeho kolegové prokázali, že uroteliální novotvary vyvolané u potkanů léčených diethylenglykolem byly úzce spojeny s kameny v močovém měchýři a že pokud byly kameny odstraněny, promyty a znovu implantovány do močového měchýře mladých potkanů, vznikly také přechodné nádory.477 Jiní pracovníci rovněž prokázali analogické účinky u myší, kterým byla do močového měchýře implantována cizí tělesa různých typů, včetně cholesterolu a parafínu.449,451 Ačkoli se u potkanů léčených 4-ethylsulfonynaftalen-1-sulfonamidem objevil vysoký výskyt nádorů močového měchýře, souviselo to se zásaditou močí, krystalurií a tvorbou kamenů. Krystaly, kameny a tumorigenní reakce zmizely, když bylo okyselení moči dosaženo použitím chloridu amonného.478
Dalším příkladem je sladidlo sacharin. Sacharin sodný vyvolává u potkanů hyperplazii sliznice močového měchýře v závislosti na dávce a po dlouhodobém podávání dochází ke vzniku uroteliálních novotvarů.445,479 Jeho úloha při vzniku karcinomů močového měchýře u potkanů zůstává nejasná. Sacharin je však špatně metabolizován a důkazy o genetické interakci jsou malé nebo žádné. Navzdory experimentálním zjištěním epidemiologické studie neprokázaly významné riziko plynoucí z konzumace umělých sladidel u lidí.480
Některé v současnosti používané terapeutické látky, jako je syntetický peptidový antagonista leukotrienů zafirlukast používaný při léčbě astmatu a protizánětlivý salicylát, olsalazin, vyvolaly ve studiích karcinogenity na potkanech při vysokých dávkách rovněž neoplazii močového měchýře.481,482 U samců potkanů, kterým byl olsalazin podáván v dávce 40krát vyšší než u člověka po dobu 2 let, se vyvinul malý počet karcinomů přechodných buněk. Tento lék vyvolal u potkanů významnou patologii vývodných cest močových: renální intersticiální nefritidu, tubulární kalcinózu, mineralizaci a hyperplazii přechodných buněk. Zafirlukast vyvolal u samců a samic papilomy z přechodných buněk močového měchýře až po dvouleté léčbě dávkami, které představovaly expozici téměř 170-200krát vyšší, než je maximální doporučená dávka pro člověka. Taková zjištění u negenotoxických látek mají pochybný význam pro pacienty.
Ještě nejistější význam pro člověka měl vznik novotvarů močového měchýře mezi jinými typy nádorů ve studiích karcinogenity na potkanech provedených s novými agonisty receptorů aktivovaných peroxizomovými proliferátory (PPAR) určenými k regulaci lipidů.483 Tento účinek souvisí s těmi agonisty, kteří se zaměřují na receptor PPARγ, který je přítomen v tukové tkáni, endoteliálních buňkách a některých epiteliálních buňkách, z nichž jednou je i uroteliální buňka.484 Přesný mechanismus není jasný, ačkoli bylo prokázáno, že tyto léky modifikují řadu transkripčních faktorů v uroteliálních buňkách potkanů a mechanismů podílejících se na regulaci rovnováhy mezi proliferací a diferenciací.441,485,486 Vzhledem k tomu, že tyto léky postrádají genotoxickou aktivitu, je pravděpodobný nepřímý mechanismus. Cohen tvrdí, že vzhledem k tomu, že účinek je větší u potkaních samců než u samic, nebyl zjištěn u myší a že tito agonisté neindukují proliferaci urotelu, je pravděpodobnější, že je zprostředkován nepřímo prostřednictvím farmakologicky navozených změn ve složení potkaní moči.487
U psů byly po léčbě perorálními kontraceptivy popsány uroteliální novotvary a fokální hyperplazie močového měchýře také v oblasti hrdla nebo trigona močového měchýře.488 Mechanismus tohoto účinku není znám, ale perorální kontraceptiva nevyvolávají tyto účinky u hlodavců ani u opic a nejsou hlášeny ani u lidí. Předpokládá se, že díky odlišnému embryonálnímu vývoji trigona a oblasti hrdla močového měchýře může být citlivější na endokrinní vlivy.
U léků, které v preklinických studiích vyvolávají nádory močového měchýře, je nutné důkladné posouzení, aby se objasnily faktory podílející se na vzniku hyperplazie a neoplazie urotelu. To zahrnuje posouzení genotoxického potenciálu léčiva a všech relevantních metabolitů, důkladné prozkoumání indukovaných morfologických změn ve vývodných cestách močových a urotelu v kratších studiích prováděných za stejných laboratorních podmínek a dávkovacího režimu jako dlouhodobé studie karcinogenity. Zvláště důležité je hledání důkazů zánětu a poškození urotelu, hyperplazie a přítomnosti krystalů nebo jiných pevných produktů. Kromě toho může být důležité posoudit dráždivý potenciál vylučovaného léčiva nebo metabolitu, změny pH moči, osmolarity a koncentrace iontů. Cohen správně zdůraznil potřebu fixace močového měchýře nafouknutím a pečlivého postupu řezání a blokování, aby se usnadnilo hodnocení hyperplazie, buněčné proliferace a dalších vhodných imunocytochemických technik.432