Fomepizol
Fomepizol (4-methylpyrazol, 4 MP) , s vrcholem 6,4 g/l po 4 hodinách), anion gap se snížil po podání 6,4 mg/kg nakládací dávky fomepizolu.46 Bylo však hlášeno, že příznivý účinek byl přechodný a závislý na dávce, vyžadoval další udržovací dávky 11,3, 4,8 a 2,4 mg/kg a pacient se nakonec zotavil bez následků. Toto časné selhání léčby bylo pravděpodobně způsobeno spíše neadekvátní počáteční dávkou než neschopností zvýšit dávku pro indukovaný metabolismus fomepizolu. Na základě této klinické zkušenosti je v Evropě doporučován jiný dávkovací režim (tabulka 32B-5).
Při souběžné hemodialýze je fomepizol extrahován s průměrným extrakčním koeficientem 49,6 ± 42 %.5 %, průměrnou hemodialyzační clearance 99 ± 33 ml/min a průměrnou hodinovou extrakcí 83 ± 31 %.47,48 Ačkoli nebyla systematicky ověřena, byla navržena dvě různá schémata pro kompenzaci ztrát fomepizolu v dialyzátu. Americký výrobce doporučuje zkrácení dávkovacího intervalu z 12 na 4 hodiny, zatímco evropští výzkumníci navrhli kontinuální intravenózní infuzi 1 až 1,5 mg/kg/hod po celou dobu trvání hemodialyzačního sezení po úvodní zaváděcí dávce.47,48 Vzhledem k tomu, že délka hemodialýzy závisí na počáteční plazmatické koncentraci ethylenglykolu, která má být snížena pod toxické rozmezí, zdá se, že je lépe přizpůsoben protokol kontinuální infuze než zkrácení dávkovacího intervalu. Tento režim se navíc zdá být jednodušší a dostatečný k udržení fomepizolu na minimálně účinných koncentracích nebo nad nimi (více než 10 μmol/l). Dávkování fomepizolu během kontinuální venovenózní hemodiafiltrace nebo kontinuální arteriovenózní hemodialýzy a farmakokinetika u pacientů s jaterním onemocněním nebo jaterním selháním však nejsou známy.
U pacientů s normální funkcí ledvin v průběhu otravy se shodně uvádí, že renální clearance ethylenglykolu je přibližně 20 ml/min (viz tabulka 32B-2).23 V souvislosti s blokádou ADH vede podání fomepizolu k eliminaci ethylenglykolu prvního řádu s prodlouženým poločasem na 20 hodin.10,49 Antidotální režim (dávka a doba trvání) tedy blokuje metabolismus toxického alkoholu, což vede k jeho delšímu setrvání v organismu.
Obvyklými kontraindikacemi podávání fomepizolu jsou dříve známá alergie na pyrazolové deriváty (např. fenylbutazon) a těhotenství, vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti v těchto případech. Randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie u lidských dobrovolníků48 i různé klinické studie u otrávených pacientů10 ukázaly, že fomepizol je v terapeuticky používaných dávkách dobře snášen, ačkoli byly hlášeny bolesti hlavy (12 %), nevolnost (11 %), závratě (7 %) a podráždění v místě vpichu. Další nežádoucí účinky zahrnovaly vyrážku, lymfangitidu, zvracení, průjem, bolesti břicha, tachykardii, hypotenzi, závratě, nezřetelnou řeč, opilost, horečku, mírnou přechodnou eosinofilii a mírné zvýšení jaterních transamináz. Žádný z nich nevyžadoval přerušení léčby. Lékové interakce jsou možné s léky modifikujícími aktivitu cytochromu P-450, jako je fenytoin, karbamazepin, cimetidin nebo ketokonazol. Reciproční metabolická interakce existuje také mezi etanolem a fomepizolem. U potkanů současné podávání ethanolu s dávkou 1 mmol/kg fomepizolu výrazně prodloužilo dobu eliminace fomepizolu.51 Současné akutní podávání ethanolu snížilo koncentraci 4-hydroxymethylpyrazolu přibližně o 50 %. Podobně u potkanů chronicky krmených dietou obsahující fomepizol a/nebo ethanol byly plazmatické hladiny fomepizolu vyšší při současném podávání ethanolu, což naznačuje, že ethanol zpomaluje metabolismus fomepizolu. U lidských dobrovolníků při použití dvojitě zaslepených zkřížených postupů způsobily terapeutické dávky fomepizolu (10 až 20 mg/kg) 40% snížení rychlosti eliminace ethanolu (0,5 až 0,7 g/kg). Bylo prokázáno, že etanol inhibuje metabolismus fomepizolu a následně zvyšuje jeho koncentrace v krvi.43 Předchozí požití nebo podání etanolu před léčbou fomepizolem tedy nesnižuje účinnost protidestičkové léčby. Klinický význam účinku fomepizolu na eliminaci ethanolu však ještě není stanoven. Přestože nebyl formálně studován u dětí, bylo hlášeno několik pediatrických případů, kdy se lék jeví jako účinný a bez závažných nežádoucích účinků,52-54 kromě nystagmu.55
Na rozdíl od ethanolu je však při navrhovaných dávkovacích režimech spolehlivě dosaženo terapeutických koncentrací a u pacientů léčených fomepizolem se nevyskytla žádná závažná toxicita pro centrální nervový systém nebo významná jaterní toxicita nebo hypoglykémie. Pro snížení nežádoucích účinků léčby etanolem je nezbytné vhodné monitorování a intravenózní podávání glukózy v kontrolovaném prostředí, jako je jednotka intenzivní péče (JIP). U pacientů s normální funkcí jater se sledování terapeutických koncentrací fomepizolu nezdá být nutné. Vzhledem k prokázané klinické účinnosti a bezpečnosti by proto měl být fomepizol doporučen jako antidotum první volby u otrávených pacientů. V případě expozice toxickému alkoholu nebo diagnózy metabolické acidózy se zvýšenou aniontovou mezerou nevysvětlenou současným zvýšením koncentrace laktátu v séru by měla být podána nasycovací dávka fomepizolu, zatímco se čeká na měření koncentrací toxického alkoholu, které umožní definitivní diagnózu. Indikace k zahájení empirické léčby otravy ethylenglykolem jsou shrnuty v rámečku 32B-1.
.