Abnormální novorozenecký screening vrozených metabolických vad

Jak si můžete být jisti, že váš pacient má vrozenou metabolickou vadu? Jaké jsou typické nálezy pro toto onemocnění?

Základní informace: Tradiční novorozenecký screening a rozšířený novorozenecký screening vzácných vrozených vad metabolismu

Tradiční novorozenecký screening (před screeningem pomocí tandemové hmotnostní spektroskopie ) zahrnuje následující stavy:

Metabolické poruchy (fenylketonurie , galaktosemie, deficit biotinidázy)

Genetické poruchy (cystická fibróza, deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy)

Endokrinní poruchy (vrozený hypotyrodismus, vrozená hyperplazie nadledvin)

Hemoglobinopatie (talasemie, srpkovitá choroba)

Infekční poruchy (toxoplazmóza, HIV)

Rozšířený novorozenecký screening v USA zahrnuje doporučený základní panel 29 poruch a dalších 25 podmíněných poruch, které lze u novorozence zjistit (tradičními metodami a MS/MS):

Poruchy aminokyselin (PKU, nemoc z javorového sirupu v moči, tyrozinémie, homocystinurie, citrulinémie )

Poruchy oxidace mastných kyselin (acyl-CoA dehydrogenáza se středně dlouhým řetězcem, 3-hydroxyacyl-CoA s dlouhým řetězcem, acyl-CoA dehydrogenáza s velmi dlouhým řetězcem, deficience karnitin-acylkarnitin-translokázy)

Organické acidémie (methylmalonová acidémie, proprionová acidémie, glutarová acidémie, deficience 3-methylkrotonyl-CoA karboxylázy)

Jak se provádí novorozenecký screening? Proč je důležité provádět novorozenecký screening v doporučeném termínu?

Screening novorozenců na dědičné a léčitelné poruchy začal v 60. letech 20. století (v roce 1962 byl zaveden screening PKU). Ve Spojených státech je novorozenecký screening řízen a financován jednotlivými státy. Zákonodárci jednotlivých států jsou zodpovědní za vyčlenění finančních prostředků nebo za schválení poplatků, které umožňují provádění novorozeneckého screeningu. Míra zapojení legislativy do novorozeneckého screeningu se liší. V některých případech je panel poruch, na které se screening provádí, stanoven ve státních zákonech, zatímco v jiných případech má státní ministerstvo zdravotnictví nebo jiný subjekt pravomoc panel měnit.

Testování pro novorozenecký screening se běžně provádí ze vzorků plné krve (krevní skvrna z patní tyčinky) odebraných na speciálně navržený filtrační papír. Filtrační papír je obvykle připojen k formuláři obsahujícímu požadované informace o dítěti a rodičích, včetně data a času narození, pohlaví, data a času odběru vzorku a hmotnosti dítěte a gestačního věku. Formulář by měl obsahovat také informace o tom, zda dítě dostalo krevní transfuzi nebo jakoukoli další výživu (totální parenterální výživu).

Většina států vyžaduje odběr screeningových vzorků od všech novorozenců, pokud se rodič nebo zákonný zástupce písemně neodhlásí. Vzorky mohou být odebírány v nemocnici, na porodnické klinice nebo porodními asistentkami (domácí porody). V ideálním případě by měly být novorozenci odebrány vzorky pro novorozenecký screening po 24-48 hodinách (první screening) a případně znovu po 1-2 týdnech po narození (tento druhý screening je v současné době povinný pouze v 9 státech USA).

Načasování odběru vzorků je pro správné testování nesmírně důležité. Ačkoli enzymové defekty u novorozenců lze identifikovat hned po narození, detekce IEM podle abnormálních hladin metabolitů, jako je tomu u PKU a nemoci z javorového sirupu v moči, vyžaduje, aby došlo k nahromadění metabolitů, k čemuž obvykle dochází až po období příjmu bílkovin nebo hladovění. Pokud je sběr proveden příliš brzy, může dojít k přehlédnutí IEM. Pokud je však odebrán a odeslán příliš pozdě, může být pacient symptomatický již předtím, než jsou k dispozici výsledky novorozeneckého screeningu.

Proč je rozšířený novorozenecký screening tak důležitý pro odhalení vrozených metabolických vad? Co je příčinou vzniku mnoha vrozených chyb metabolismu v novorozeneckém období?

Cílem novorozeneckého screeningu je identifikovat děti, které se po narození jeví jako zdravé, ale jsou postiženy léčitelnými stavy, které mohou způsobit závažné onemocnění nebo smrt. Díky spolehlivému včasnému odhalení lze tyto stavy zvládnout dříve, než se u novorozence nebo kojence objeví závažné zdravotní komplikace, z nichž některé mohou být nevratné.

Bez novorozeneckého screeningu nebo bez známého dříve postiženého jedince v rodině (pozitivní rodinná anamnéza), který by spustil genetické vyšetření, jsou ve většině případů IEM identifikovány až poté, co se u pacienta objeví symptomy. Ačkoli se mnohé IEM (mírnější formy) mohou projevit později v kojeneckém věku, v dětství nebo dokonce v časné adolescenci, akutní nástup v novorozeneckém období nebo v časném kojeneckém věku ukazuje na závažnější a často život ohrožující formy.

Většinu IEM je obtížné odhalit (biochemickým vyšetřením) u zdravého dobře živeného dítěte. Nástup příznaků je nejčastěji spojen s „metabolickým stresem“, tj. prodlouženým hladověním, zvýšeným příjmem bílkovin a onemocněním s horečkou, zvracením/průjmem nebo sníženým příjmem potravy („katabolický stav“).

Porod obecně (ztráta mateřského/placentárního zdroje výživy a očisty), porodní komplikace (dechová tíseň, problémy s krmením, infekce), nedostatečný přísun mateřského mléka a zvýšený příjem bílkovin lze považovat za metabolický stres; jeho výsledkem je obvykle novorozenec v riziku (postižený závažným IEM), který vykazuje časné, často nespecifické příznaky (snížená bdělost/aktivita, snížená chuť k jídlu/příjem potravy, emeze, letargie a nereaktivita). Pokud rodiče nebo poskytovatelé tyto příznaky přehlédnou, proces se zhoršuje a může velmi rychle přejít do kómatu, orgánového selhání a smrti.

Jak jsou poskytovateli nebo rodičům sdělovány pozitivní/abnormální výsledky novorozeneckého screeningu? Jaký je dopad na rodiny v případě falešně pozitivních výsledků novorozeneckého screeningu?

Cílem novorozeneckého screeningu je oznámit abnormální výsledky v krátké době. Pokud je novorozenecký screening normální, je odeslána papírová zpráva odesílající nemocnici nebo ordinaci lékaře. Pokud je zjištěna abnormalita, začnou se pracovníci odpovědného státního orgánu snažit telefonicky kontaktovat lékaře, nemocnici a/nebo dětské oddělení uvedené na průkazu novorozeneckého screeningu. V mnoha státech USA je současně vyrozuměn příslušný lékař specialista, aby bylo možné zajistit vyšetření u poskytovatele primární péče nebo u lékaře specialisty a zahájit preventivní léčbu i potvrzující vyšetření.

Vzhledem k pravděpodobnému stresu, který rodičům novorozence způsobí telefonát o abnormálním výsledku novorozeneckého screeningu, je často vhodné nechat poskytovatele primární péče (který má obvykle navázaný vztah s lékařem pacientem) předat informaci a navrhnout následnou návštěvu specialisty pro případné dotazy. Jednou z povinností metabolického specialisty je identifikovat falešně pozitivní výsledky opakováním testů nebo použitím jiné metody či laboratoře (konfirmační vyšetření).

Která laboratorní vyšetření byste si měli vyžádat, abyste pomohli potvrdit diagnózu? Jak byste měli interpretovat výsledky?

Velmi důležitým aspektem novorozeneckého screeningu IEM pomocí MS/MS je arbitrární stanovení pozitivních prahů pro hlášení. U mnoha recesivních metabolických poruch dochází k významnému překrývání hladin biochemických markerů mezi heterozygotními nositeli a homozygotními postiženými jedinci. Problém spočívá v umožnění maximální citlivosti pro detekci skutečně pozitivních výsledků (postižení rizikoví jedinci) oproti omezení počtu falešně pozitivních výsledků (nepostižení jedinci, kteří jsou při screeningu pozitivní). Mnoho států ve Spojených státech má různé prahové hodnoty pro hlášení pod 100 % citlivostí, což znamená, že budou přehlédnuty skutečně pozitivní výsledky a někteří nepostižení nosiči budou hlášeni jako abnormální.

Sdělení omezení novorozeneckého screeningu rodičům novorozence s abnormálním výsledkem je nanejvýš důležité, protože mnoho rodin ztotožňuje pozitivní výsledek screeningu s definitivní diagnózou. Ve většině případů konfirmační vyšetření pozitivního výsledku novorozeneckého screeningu odhalí falešně pozitivní výsledek. Aby se snížil emocionální stres rodičů, ale také aby se optimalizovala léčba novorozenců s pravdivě pozitivním výsledkem, mělo by být potvrzující testování zahájeno neprodleně.

Kromě několika výjimek (glutarová acidémie typu I, neketotická hyperglycinémie) lze potvrzení nebo vyloučení podezření na IEM dosáhnout získáním kvantitativních hladin aminokyselin v séru, hladin organických kyselin v moči, profilu acylkarnitinu v plazmě,nebo kvantitativním stanovením metabolitů specifických pro dané onemocnění (PKU, galaktosémie). V některých případech je k definitivnímu vyloučení poruchy nebo potvrzení konkrétního podtypu zapotřebí enzymatické vyšetření nebo molekulární vyšetření (analýza DNA).

Pomohly by zobrazovací studie? Pokud ano, které?

Ačkoli zobrazovací studie obvykle nepomáhají při potvrzení konkrétní IEM, některé studie (magnetická rezonance mozku/magnetická rezonanční spektroskopie, ultrasonografie jater) mohou zvýšit obecné podezření na metabolickou poruchu, naznačit probíhající poškození centrálního nervového systému a umožnit korelaci v závislosti na závažnosti IEM.

Zobrazovací vyšetření hrají důležitou roli při zjišťování základního stavu pacienta, při sledování komplikací zjištěné/podezřelé IEM nebo při hodnocení odpovědi na léčbu.

Potvrzení diagnózy

Algoritmy klinického rozhodování pro rozšířený novorozenecký screening byly vypracovány American College of Medical Genetics (ACMG), které doporučují vhodné následné/potvrzující vyšetření a léčbu markerů (analytů) použitých při screeningu. Pro každý marker je k dispozici (1) akční list, který popisuje krátkodobé kroky, jimiž by se měl zdravotnický pracovník řídit při komunikaci s rodinou a určování vhodných kroků při následném sledování dítěte, které mělo pozitivní výsledky screeningu, a (2) algoritmus, který představuje přehled základních kroků spojených se stanovením konečné diagnózy u dítěte.

Pokud jste schopni potvrdit, že pacient má vrozenou chybu metabolismu, jaká léčba by měla být zahájena?“

Pro chronickou dlouhodobou léčbu/management potvrzených IEM viz kapitola popisující konkrétní poruchu. Akutní léčba podezření na IEM nebo potvrzené IEM je až na několik výjimek (viz níže) založena na dvou zásadách:

Zabránit katabolickému stavu (tj. hladovění) u pacienta dodáním dostatečného množství kalorií. Pokud má pacient problémy s krmením nebo snížený perorální příjem, lze toho dosáhnout nejlépe podáním intravenózní glukózy (rychlost infuze glukózy 10-12 mg/kg/min u novorozence a 8-10 mg/kg/min u kojenců). Je třeba udržovat vysoký GIR a výslednou zvýšenou hladinu glukózy v krvi může být nutné titrovat inzulinem,

Snížit nutriční složku ovlivněnou metabolickým deficitem (enzymatickou blokádou). To nejčastěji vyžaduje snížení bílkovin ve stravě nebo přechod na jiný zdroj bílkovin než mateřské mléko (alespoň v akutní fázi). Může být vhodné pozastavit příjem bílkovin na 24 hodin do potvrzení diagnózy, zejména pokud se pacient projeví symptomaticky dříve, než budou k dispozici výsledky novorozeneckého screeningu. Kromě toho je vhodné zahájit podávání nutričních doplňků a vitaminů (tj, karnitinu, argininu, folátu, vitaminu B12 nebo tetrahydrobiopterinu) nebo specifických léků.

U některých organických acidur a defektů cyklu močoviny je typická vysoká hladina amoniaku, což může vyžadovat použití čističů amoniaku, a případně by se měla zvážit dialýza, aby se zabránilo poškození centrálního nervového systému.

►Důležité: Pokud pacient reaguje na vysoký GIR nepříznivě tím, že se u něj objeví záchvaty nebo těžká laktátová acidóza, je třeba zvážit defekty enzymů mitochondriálního dýchacího řetězce, deficit pyruvátdehydrogenázy nebo deficit citrinu. Za zmínku stojí, že se jedná o metabolické poruchy, které obvykle nejsou identifikovány při rozšířeném novorozeneckém screeningu a často vyžadují snížení příjmu sacharidů/glukózy.

Specifické intervence u vybraných metabolických poruch:

PKU: dieta s omezením fenylalaninu (metabolická formule + mateřské mléko)

Galaktosemie: okamžitý přechod na kojeneckou výživu bez laktózy

Tyrosinemie I. typu: Nitisinon (nazývaný také NTBC) a dieta s omezením fenylalaninu + tyrosinu

Methylmalonová acidémie a poruchy kobalaminu: omezení vitaminu B12 a bílkovin

Glutarová acidurie: poruchy cyklu močoviny: arginin nebo citrulin, omezení bílkovin

Deficit biotinidázy/holokarboxylázy: biotin

Nonketotická hyperglycinemie: benzoan sodný (nepovinně: dextrometorfan)

Jaké jsou důkazy o tom, že včasné odhalení a léčba má pozitivní vliv na výsledek vrozených metabolických vad?

V roce 2006 pověřil Úřad pro zdraví matek a dětí ACMG, aby sestavil panel odborníků, který by nastínil postup standardizace výsledků a pokynů pro státní programy novorozeneckého screeningu a definoval odpovědnost za sběr a vyhodnocování údajů o výsledcích, včetně doporučeného jednotného panelu stavů, které by měly být zahrnuty do státních programů novorozeneckého screeningu. Výsledky byly zveřejněny v Genetics in Medicine, oficiálním časopise ACMG.

Panel (zástupci z různých oblastí subspecializované medicíny a primární péče, zdravotní politiky, práva, veřejného zdraví a spotřebitelů) na základě shromáždění odborných názorů a přehledu dostupné vědecké literatury o účinnosti novorozeneckého screeningu určil 29 stavů, u nichž by měl být screening povinný. Dalších 25 stavů bylo identifikováno, protože jsou součástí diferenciální diagnózy stavu v základním panelu, jsou klinicky významné a jsou odhaleny pomocí screeningové technologie, ale chybí jim účinná léčba, nebo představují náhodné nálezy, u nichž existuje potenciální klinický význam.

Pomocné online odkazy

Sahai, I, Marsden, D. „Newborn screening“. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. s. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. „Standardizace výsledků novorozeneckého screeningu pro výměnu zdravotnických informací“. AMIA Annu Symp Proc. 2010. s. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. „Current status of newborn screening: decision-making about the conditions to include in screening programs“ (Současný stav novorozeneckého screeningu: rozhodování o tom, které stavy zahrnout do screeningových programů). Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. s. 230-5.

Wilson, N. „Newborn DNA samples to be destroyed“ (Vzorky DNA novorozenců budou zničeny). 2009.

ACMG ACT listy a konfirmační algoritmy. 2001.

Přetrvávající kontroverze týkající se etiologie, diagnostiky a léčby

Testy novorozeneckého screeningu se v posledním desetiletí staly předmětem politických sporů. Zavedení MS/MS screeningu často vyžaduje značné počáteční výdaje. Pokud se státy rozhodnou provozovat vlastní programy, mohou být počáteční náklady na vybavení, školení a nový personál značné. Peníze vynaložené na tyto programy mohou snížit zdroje, které jsou k dispozici pro jiné programy potenciálně zachraňující životy.

Rozšířenému novorozeneckému screeningu se také brání někteří poskytovatelé zdravotní péče, kteří se obávají, že u některých zjištěných vzácných IEM nemusí být k dispozici účinná následná péče a léčba a že falešně pozitivní výsledky screeningových testů mohou rodinám způsobit značnou újmu.

Odběr a uchovávání vzorků krve nebo DNA vládními agenturami během rutinního novorozeneckého screeningu vyvolává obavy ohledně ochrany těchto soukromých zdravotních informací. Bylo zjištěno, že v Texasu stát odebral a uchovával vzorky krve a DNA od milionů novorozenců bez vědomí a souhlasu rodičů. Tyto vzorky pak stát používal ke genetickým experimentům a k vytvoření databáze, která katalogizuje všechny vzorky od novorozenců.