ABT-737

ABT-737 je malá molekula, která inhibuje Bcl-2 a Bcl-xL, dva členy rodiny evolučně konzervovaných proteinů Bcl-2, které sdílejí homologické domény Bcl-2 (BH). Nejprve byl vyvinut jako potenciální chemoterapeutikum pro léčbu rakoviny, následně byl identifikován jako senolytikum (léčivo, které selektivně vyvolává buněčnou smrt v senescentních buňkách).

ABT-737

Název
Název IUPAC 4-{4–1-piperazinyl}-.N-amino}-3-nitrofenyl)sulfonyl]benzamid
Identifikátory
	852808-04-9
3D model (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII	Z5NFR173NV
CompTox Dashboard (EPA)
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Vlastnosti
	C42H45ClN6O5S2
Molární hmotnost	813.43 g-mol-1
Pokud není uvedeno jinak, jsou údaje uvedeny pro materiály ve standardním stavu (při 25 °C , 100 kPa).
Infobox reference

Rodina Bcl-2 je nejvýznamnější pro svou regulaci apoptózy, formy programované buněčné smrti, v mitochondrii; Bcl-2 a Bcl-xL jsou anti-apoptotické proteiny. Protože mnoho nádorových onemocnění má v těchto genech mutace, které jim umožňují přežít, začali vědci v 90. letech 20. století pracovat na vývoji léků, které by tuto dráhu inhibovaly. ABT-737 byl jedním z prvních z řady léků vyvinutých společností Abbott Laboratories (nyní Abbvie), které byly zaměřeny na tuto dráhu, a to na základě rozlišení 3D struktury Bcl-xL a studií s využitím nukleární magnetické rezonance (NMR) ve vysokém poli roztoku, které odhalily, jak BH domény těchto proteinů interagují se svými cíli.

ABT-737 byl lepší než předchozí inhibitory BCL-2 vzhledem k jeho vyšší afinitě k Bcl-2, Bcl-xL a Bcl-w. Studie in vitro ukázaly, že primární buňky pacientů s B-buněčnými malignitami jsou citlivé na ABT-737. Na zvířecích modelech zlepšil přežití, způsobil regresi nádoru a vyléčil vysoké procento myší. V preklinických studiích využívajících xenografty pacientů prokázal ABT-737 účinnost při léčbě lymfomů a dalších krevních nádorů.

Naneštěstí ABT-737 není po perorálním podání biologicky dostupný, což vedlo k vývoji navitoklaxu (ABT-263) jako perorálně dostupného derivátu s podobnou aktivitou na buněčné linie malobuněčného karcinomu plic (SCLC). Navitoklax vstoupil do klinických studií a slibně se projevil u hematologických karcinomů, ale byl zastaven, když se zjistilo, že způsobuje trombocytopenii (závažný úbytek krevních destiček), která byla způsobena požadavkem krevních destiček na Bcl-xL pro přežití.

Následně bylo oznámeno, že ABT-737 specificky indukuje apoptózu u senescentních buněk in vitro a na myších modelech.

.