Vipom
Pankreatická cholera,84 nazývaná také syndrom vodnatého průjmu, hypokalémie a achlorhydrie (WDHA) nebo Verner-Morrisonův syndrom,85 je sekreční průjmové onemocnění spojené s novotvary pankreatu. Sekreční průjem ve spojení s nádorem pankreatických ostrůvků, který není z B-buněk, u dospělých poprvé popsali Verner a Morrison v roce 195886 . V současné době se všeobecně uznává, že VIP je hlavním mediátorem podílejícím se na patogenezi průjmu.87 U dospělých je asi 50 % nádorů produkujících VIP maligních a zbytek je způsoben adenomy pankreatu, hyperplazií nebo nepankreatickými ganglioneuromy.88 Většina VIP produkujících nádorů u dětí je neurogenního původu a zahrnuje ganglioneuroblastomy, ganglioneuromy a neuroblastomy.24,89,90 Vzácné výskyty byly hlášeny v souvislosti s neurofibromatózou a feochromocytomem.24 Bylo hlášeno 64 případů VIPomů u dětí.24 Pouze u dvou z nich byly patrné primární léze pankreatických ostrůvků. V roce 1979 Ghishan a spol.91 jako první popsali souvislost mezi trvalým vodnatým průjmem a zvýšenou hladinou VIP v plazmě a hyperplazií non-B buněk pankreatických ostrůvků. Jejich pacientem byl tříměsíční kojenec se sekrečním průjmem začínajícím ve 2 týdnech věku. Po 95% pankreatektomii se hladina VIP v plazmě vrátila k normálu. Brenner a spol.92 popsali 15letou dívku s masivním vodnatým průjmem a ztrátou bílkovin, u které byl zjištěn nádor z ostrůvkových buněk vylučující vysoké hladiny VIP. K odstranění nádoru bylo nutné provést subtotální pankreatektomii. Po dobu až 6 let nedošlo k recidivě.
VIP se skládá z 28 aminokyselin. Protože sekvence aminokyselin VIP je podobná sekvenci sekretinu a glukagonu,93 má VIP podobné endokrinní funkce jako sekretin, jako je zvýšené vylučování bikarbonátu pankreatem a inhibice sekrece žaludeční kyseliny stimulované pentagastrinem a histaminem. VIP má také účinek podobný glukagonu při abnormální glukózové toleranci. Stimuluje cyklický adenosinmonofosfát ve střevních epiteliálních buňkách, což vede ke zvýšené sekreci vody a elektrolytů do tenkého střeva, která přesahuje normální reabsorpční kapacitu tlustého střeva.94 Mezi obecné fyziologické účinky VIP patří vazodilatace v systémovém a splanchnickém cévním řečišti, bronchodilatace, imunosuprese, hormonální sekrece a zvýšená motilita žaludku. VIP má klíčovou roli v regulaci spánku, cirkadiánního rytmu a neuroendokrinní kontrole osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny.95 Lokalizace VIP je rozšířená po celém těle, běžně se nachází v gangliových buňkách autonomního nervového systému, dřeni nadledvin, mozku, močovém měchýři a převážně v gastrointestinálním traktu.96 Od prvního klonování genu VIP97 a chromozomální lokalizace98 bylo dosaženo mnoha důležitých pokroků v pochopení molekulární biologie VIP, včetně regulace genu inervací a hormonální kontrolou, mechanismů sestřihu a nově objevených regulačních míst.
Klinicky jsou nejvýznamnějšími znaky VIPomu profúzní průjem, hypochlorhydrie, hypokalémie a metabolická acidóza. Mezi další popsané znaky patří spontánní kožní návaly, hypokalemické selhání ledvin, snížená nebo chybějící sekrece žaludeční kyseliny, diabetes mellitus, hypomagnezémie, hyperkalcémie a nadměrné slzení.96
Diagnóza VIPomu se stanovuje na základě klinického obrazu spojeného se zvýšenou plazmatickou koncentrací VIP pomocí radioimunoanalýzy. Potvrzující laboratorní nálezy zahrnují hypokalemickou acidózu, prerenální azotémii a sníženou žaludeční sekreci. Tabulka 84-2 shrnuje příznaky a laboratorní nálezy u VIPomu. Měly by být zjištěny hladiny katecholaminů. Po potvrzení diagnózy VIPomu je třeba určit, zda se nádor nachází ve slinivce břišní nebo v jiné lokalizaci, např. v paraspinálním ganglioneuronu. Při hodnocení je indikována počítačová tomografie a scintigrafie somatostatinových receptorů (obrázek 84-2). Pokud je podezřelým orgánem původu pankreas, může nádor lokalizovat selektivní arteriografie. Transhepatální odběr vzorků portální žíly pro VIP může pomoci lokalizovat nádor před operací.99 Chirurgická explorace je často nezbytná pro diagnostické účely. Potvrzení diagnózy se provádí imunocytochemickou detekcí neuron-specifické enolázy, VIP v nádoru a elektronovou mikroskopií sekrečních granulí.1,88
Je důležité, aby byla před operací upravena dehydratace a elektrolytová nerovnováha. S určitým úspěchem bylo použito mnoho paliativních přípravků pro zmírnění symptomů (tabulka 84-3), které mohou poskytnout čas na další diagnostická vyšetření k lokalizaci nádoru. Nejsilnějším farmakologickým antagonistou VIPomas je dlouhodobě působící somatostatinový analog oktreotid acetát. Tento lék byl úspěšně podáván pacientům s VIPomem k potlačení sekrece peptidů a vodnatého průjmu.41,87 Mechanismus účinku tohoto analoga somatostatinu spočívá v inhibici uvolňování VIP z nádoru a v inhibici střevní sekrece na úrovni enterocytu. Plazmatické koncentrace VIP u pacientů léčených octreotid acetátem obvykle klesají, ale normalizují se pouze u 30 % léčených pacientů.100 Ačkoli všichni pacienti léčení octreotid acetátem reagovali zpočátku zlepšením průjmu a snížením plazmatických hladin VIP, u některých pacientů došlo ke krátkodobému účinku. V jiných případech byla pozorována rebound situace u průjmu i hladin VIP.100 V takových případech se jako užitečné ukázalo zvýšení dávky oktreotid acetátu v kombinaci s kortikosteroidy. Indometacin může být užitečný v případech VIPomu spojeného se zvýšenou hladinou prostaglandinu E2.101 Další farmakologické látky, včetně klonidinu, fenothiazinu, karbonátu lithia, propranololu a interferonu, mohou být užitečné u vybraných pacientů, u nichž ostatní léčba selhala.
Nejdokonalejší léčbou VIPomu je chirurgický zákrok. Protože většina VIPomů u dětí je neurogenního původu, obvykle se nacházejí v nadledvinách nebo v retroperitoneální oblasti. Indikováno je odstranění nádoru s přídatnou chemoterapií nebo bez ní. Kojenec s VIPomem, o kterém referuje Ghishan et al.91 , zemřel na sepsi po 95% pankreatektomii. Histopatologické vyšetření odhalilo hyperplazii non-B ostrůvkových buněk. U 15leté dívky s VIPomem popsaným Brennerem et al.92 byl zjištěn velký nádor těla a ocasu pankreatu. Mikroskopické vyšetření odhalilo nádor z ostrůvkových buněk. Protože byl nádor nalezen v 1 z 25 perisplenických lymfatických uzlin a také v malé pankreatické žíle, byla diagnóza stanovena jako karcinom z ostrůvkových buněk. Po 85 % distální pankreatektomii bylo u tohoto pacienta dosaženo úplného vyléčení. Vzhledem k tomu, že zkušenosti s primárním VIPomem pankreatu jsou u dětí velmi omezené, informace týkající se tohoto typu nádoru pankreatu jsou čerpány z literatury pro dospělé. Tento typ sekrečního novotvaru se obvykle nachází v distálních dvou třetinách pankreatu. Izolované, jednotlivé nádory byly zaznamenány u 80 % pacientů. Přibližně polovina všech VIPomů je benigní. Dvacet pět procent nádorů tvoří hyperplazie ostrůvkových buněk.96 Úplné vyléčení lze očekávat při subtotální (85 %) pankreatektomii u biopticky prokázané hyperplazie ostrůvkových buněk.1,96 Excize primárního zhoubného nádoru, a to i v případě přítomnosti jaterních metastáz, je indikována za účelem zmenšení objemu nádoru pro následnou chemoterapii. Uvádí se, že kombinace 5-fluorouracilu, streptozotocinu a interferonu-α má více než 65% míru odpovědi.82,83,102
.