Acetazolamid (ACZ), derivát sulfonamidu, je nejstarším komerčně dostupným diuretikem. Ačkoli je v dnešní době neobvyklý, jeho použití přežívá spíše díky jeho užitečnosti u glaukomu než pro jeho diuretické vlastnosti.1
Jeho úloha v léčbě otoků je omezená kvůli dvěma zásadním skutečnostem: indukci metabolické acidózy kvůli ztrátám bikarbonátu ledvinami a kompenzačnímu reabsorpčnímu účinku v distálních segmentech, které vylučují jeho úplné použití, jak ukazuje obrázek 1. Tyto okolnosti omezují jeho použití a znamenají zvláštní otázku jeho řízení. Nicméně náš názor, založený na nedávných klinických zkušenostech a na literárních údajích, je, že ACZ má významnější úlohu než jen obvyklou u edematózních syndromů, a to zejména u srdečního selhání (SS). Kromě toho poznámky, které uvádíme k ACZ, znovu podtrhují klasické tvrzení, že HF nelze nikdy považovat za refrakterní, dokud není použita dostatečná a účinná kombinace diuretik.
Body, které zdůrazňujeme, jsou jasněji ukázány prostřednictvím následujících skutečných klinických případů léčených v posledním roce.
Případ 1
Jedná se o 75letou ženu s opakovanými hospitalizacemi pro KV a osobní anamnézou AHT, DM 2. typu, AF a zavedeného kardiostimulátoru, plicní hypertenze, trikuspidální regurgitace a mírné RF. Byla opět přijata z důvodu dekompenzace, s pO2 54 mmHg, oligurií a anasarkou, progredujícími otoky dolních končetin, pleurálním a perikardiálním výpotkem. Laboratorní vyšetření ukázalo KP + 6,4 mEq/l, Na+ 134 mEq/l, kreatinin 4,3 mg/dl. Venózní krevní plyny vykazovaly pH 7,42 a bikarbonát 22,1 mEq/L. Byla léčena pomocí furosemidové pumpy v kontinuální infuzi, s nedostatečnou diuretickou odezvou a přetrvávající hyperkalémií KP + 7 mEq/L a těžkou retencí Na+ -Na+ p/u poměr 126/22 mEq/L. Vzhledem ke špatné klinické situaci byla zahájena blokáda jednotlivých klinických segmentů pomocí ACZ, furosemidu a hydrochlorotiazidu. K udržení hladiny bikarbonátu nad 22 mmol/l byly podávány pulzní dávky 1M bikarbonátu. Klinické zlepšení a diuretická odpověď byly pozoruhodné, s negativní bilancí 30 litrů za 20 dní, normalizací hladiny draslíku a poklesem kreatininu na 1,3 mg/dl. Tento případ je pozoruhodný velikostí diuretické odpovědi, které bylo dosaženo pouze při multisegmentové tubulární blokádě.
Případ 1
Jedná se o 71letou ženu s DM, protézou mitrální chlopně v důsledku stenózy, těžkou regurgitací trikuspidální chlopně, pomalou AF, kardiostimulátorem a plicní hypertenzí. Byla přijata pro městnavou KV, dostávala terapii furosemidem, spironolaktonem a kaptoprilem. Během přijetí se u ní objevil průjem, následovaný synkopou a těžkou bradykardií. Na EKG, které uvádíme kvůli jeho edukačnímu významu (obr. 2), bylo patrné selhání záchytu kardiostimulátoru a špičaté T vlny. Laboratorní vyšetření ukázalo KP+ 8,6 mEq/l. Byla léčena i.v. glukonátem vápenatým, inzulinem a dextrózovou tekutinou, čímž došlo k obnovení aktivity myokardu, i když po 12 hodinách léčby přetrvávala patologická dysbalance kalia (K+ p/u = 7/14 mEq/L). Proto byl přidán ACZ a pulzní hydrogenuhličitan sodný 1M, čímž bylo dosaženo změny v hospodaření s draslíkem (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) během následujících 24 hodin.
Znovu, a stejně jako v případě 1, je použití hydrogenuhličitanu diferenciálně kritickým prvkem, protože poskytuje ACZ jeho „pracovní materiál“ a umožňuje udržení jeho účinku. Zajímavost tohoto případu je soustředěna na použití ACZ jako podpůrného faktoru pro clearance K+, posíleného přidáním bikarbonátu, který působí proti jeho acidifikačnímu účinku.
Případ 3
Jedná se o 91letého muže, hypertonika, s osobní anamnézou operovaného karcinomu tlustého střeva, zápalu plic a anémie z nedostatku železa. Konzultován pro progredující slabost dolních končetin po dobu několika dnů po substituci thiazidu spironolaktonem. Byla zjištěna těžká hyperkalémie (K+ 9,6 mEq/l), metabolická acidóza (plazmatický bikarbonát 12,8 mmol/l) a kreatinin 1,5 mg/dl se špičatými vlnami T na EKG. Po léčbě glukonátem vápenatým, inzulinem a bikarbonátem se obnovila jeho pohyblivost, i když s přetrvávající hyperkalémií a nízkým K+ p/u = 8,3/22 mmol/l. Byla nasazena ACZ a stejně jako v předchozích případech byla hladina bikarbonátu udržována pulzními dávkami (50 mmol) hydrogenuhličitanu sodného 1M s normalizací hospodaření s kaliem (4,2/64 mmol/L) během 24 hod.
Stejně jako předchozí případ i tento ilustruje praktický způsob dosažení kaliurézy navzdory distální blokádě clearance K+ způsobené antialdosteronovými látkami. Počáteční acidóza nebyla překážkou pro použití ACZ, a to díky neutralizaci potenciálního negativního účinku pomocí bikarbonátu.
Případ 4
Jedná se o 76letou ženu s předchozí anamnézou AHT, DM, dyslipémií, morbidní obezitou, chronickou AF, dilatační kardiomyopatií s několika hospitalizacemi pro KV, chronickým respiračním selháním, hypotyreózou a anémií. Byla přijata pro dušnost při minimálním úsilí a anasarku. Hodnoty kreatininu v plazmě byly 0,66 mg/dl, sodík 121 mEq/l, draslík 3,6 mEq/l, bikarbonát 22 mEq/l. Nejprve byla léčena kličkovými diuretiky a restrikcí vody, se slabou diuretickou odezvou, po 72 hodinách se objevila oligurie 480 ml/24 h, s přetrvávajícím edematózním stavem a zhoršující se dušností. Vzhledem k nedostatečné odpovědi na furosemid jsme navodili úplnou tubulární blokádu pomocí ACZ, furosemidu, hygrotonu a spironolaktonu; vzhledem k existenci hyponatrémie bylo infundováno 100 mmol i.v. bikarbonátu 1M, čímž bylo dosaženo zvýšení plazmatické hladiny na 26 mEq/l. Výrazného klinického zlepšení bylo dosaženo během 48 hodin, s negativní bilancí tekutin 2 litry, s trvalým trendem až do vymizení anasarky během 10 dnů a s tím spojenou normalizací parametrů vody a elektrolytů. Pokračovalo se v intravenózní aplikaci bikarbonátu titrací dávky podle potřeby tak, aby se udržely plazmatické hladiny ≥ 22 mmol/l (30-50 mmol/den). Obrázek 3 ukazuje dramatické zvýšení natriurézy při použití diuretické asociace, zřetelně vyšší než množství podávaného bikarbonátu. Je zajímavé sledovat, jak spironolakton moduluje kaliuretický účinek ACZ, čímž zabraňuje nadměrné depleci Kp.
PROBLÉMY, KTERÉ MOHOU BÝT ŘEŠENY POUŽITÍM DIURETICKÝCH ASOCIACÍ S ACZ
Hlavními aplikacemi ACZ, které ilustrujeme na případech, jsou refrakterní edémy a hyperkalémie v přítomnosti blokády aldosteronu. Jiní autoři tuto terapii úspěšně použili také u alkalózy vyvolané deplecí chloridů, horské nemoci a spánkové apnoe spojené se srdečním selháním.2-4
V prvním případě máme na mysli tzv. pravý refrakterní edém, nikoliv edém způsobený dietními prohřešky nebo nedodržováním předepsaných léků. Rezistence na diuretickou léčbu se může vyskytnout u více edémových stavů a je obecně způsobena výskytem tubulárních adaptačních změn s nadměrnou expresí a/nebo indukcí aktivity transportérů, které jsou diuretiky inhibovány. Tyto adaptace probíhají v různém čase, bezprostředně přímou stimulací reabsorpce Na+ v segmentech distálně od místa působení diuretika, s postdiuretickou retencí ClNa a dlouhodobě s tzv. fenoménem „brzdění“.5, 6 Za těchto okolností se ukázalo, že kombinace diuretik působících v různých tubulárních segmentech je mimořádně účinná, a to i u pacientů s jednoznačně nepříznivými okolnostmi pro zahájení diurézy. Ačkoli se nejčastěji používá kombinace kličkového diuretika a thiazidu, přidání diuretik působících na různé segmenty je lepší alternativou.7, 8 ACZ tak nápadným zvýšením množství tekutiny v Henleově kličce působí jako zesilovač účinku furosemidu. Přidání thiazidu a distálního diuretika zajišťuje diuretické pokrytí všech segmentů nefronu. Je možné, že v budoucnu bude k této kombinaci přidán pátý prvek, antagonista vazopresinu V2, který působí výhradně na transport vody ve sběrném tubulu.
V konkrétním případě HF je diuretická odpověď výrazně korelována s nízkou frakční exkrecí sodíku (Na+FE) před léčbou. To je zvláště patrné u pacientů s Na+FE výrazně pod normálním rozmezím (®), protože chybí antiandrogenní účinek. Nedávné studie plně potvrdily terapeutickou hodnotu eplerenonu.9-12
Druhý aspekt, který činí aplikaci ACZ aktuálnější, souvisí s výrazným nárůstem frekvence hyperkalémie spojené s kompetitivní inhibicí aldosteronových receptorů, což je přímý důsledek publikace studie RALES.13-16 Tento druh hyperkalémie je obtížně řešitelný a vyžaduje dokonce techniky extrakorporální depurace, protože blokáda močové clearance draslíku antialdosteronovými látkami je prodloužena na několik dní. Použitím asociace obsahující ACZ se dosáhne indukce vylučování draslíku, ačkoli se jedná o efekt nevstřebatelných aniontů, jak ukazují případy 2 a 3. Obrázek 4 ukazuje schéma mechanismu, kterým k tomu dochází. V tomto prostředí může být kombinace, kterou navrhujeme, velmi užitečná pro zmírnění v podstatě neřešitelné situace.
Použití ACETAZOLAMIDU
ACZ nebyl zvažován jako lék první volby kvůli výše uvedeným omezením. Účinnost ACZ lineárně klesá při dosažení plazmatické hladiny bikarbonátu nižší než normální. Naopak jeho účinek je úplný v přítomnosti vysokých hladin bikarbonátu, takže je velmi zajímavým doplňkovým lékem při použití thiazidů nebo furosemidu, zejména ve vysokých dávkách, což činí tyto pacienty obzvláště náchylné k alkalóze. Jak jsme se tedy již zmínili, ACZ byl použit při alkalóze vyvolané chloridy; v tomto smyslu je důležité a prakticky použitelné si uvědomit, že použití ACZ pro tento účel nevyžaduje denní dávky a může být použito jako režim dvakrát až třikrát týdně.
Hlavním aspektem, který je třeba zdůraznit, je to, že ačkoli je ACZ přirozeně nejúčinnější v podmínkách alkalózy, jeho účinek může být navozen udržováním normální hladiny bikarbonátu infuzí kontrolovaného množství i.v. bikarbonátu, jak bylo ukázáno v prezentovaných případech. Za těchto okolností je zřejmá potřeba asociací k dosažení úplného účinku; kromě ACZ by tyto asociace měly zahrnovat kličkové diuretikum a thiazid. Přidání či nepřidání distálního diuretika bude záviset na požadovaném účinku, buď edému, nebo clearance draslíku, v tomto pořadí.
ÚČINEK, FARMAKOLOGIE A MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ACETAZOLAMIDU
ACZ působí inhibicí karboanhydrázy, která se nachází hlavně na apikální a bazolaterální bazální membráně a v lumen proximálního tubulu, a vyvolává natriurézu, kaliurézu a bikarbonaturu (obr. 5). Obrázek 5 konkrétně ukazuje účinek ACZ na močový bikarbonát.
Absorpce ACZ je rychlá, maximální koncentrace p.o. dosahuje během 2 hodin, poločas rozpadu je přibližně 12 h. Obvyklá dávka je 250-500 mg každých 12-24 h. Při přidružení ke kličkovým diuretikům je doporučená dávka 500 mg p.o.o. ACZ 2 hodiny před podáním kličkového diuretika.
Klíčové řešení, zřídka používané, ale účinné, spočívá v „primingu “ mechanismu i.v. bikarbonátem; hovorově lze říci, že určité množství Na+ je „nabídnuto“ ve formě bikarbonátu, aby se obnovilo podstatně více. Hydrogenuhličitan udržuje ACZ aktivní tím, že umožňuje přetrvávající bikarbonaturie a následné přetahování tekutiny tubuly. Z hlediska účinnosti léčby otoků souvisejících s VF a vždy s ohledem na to, že se provádí restrikce soli, je naším doporučením postupné přidávání diuretik, pokud to čas a závažnost dovolí, podle následujícího schématu: i) začít thiazidem, pokud je CrCl > 50 ml/min, nebo furosemidem, pokud je CrCl nižší; ii) přidružit obě; iii) přidat antagonistu aldosteronu; iv) přidat ACZ. Tato sekvence umožňuje dosáhnout vysokých hodnot Na+FE (5 % nebo více). Vezmeme-li v úvahu, že za stejných okolností může být EFK kolem 70 %, je zřejmým rizikem kombinace diuretik hypokalémie. Tu lze částečně omezit použitím blokátorů Na:K kanálů, jako je amilorid, nebo antagonistů aldosteronu, i když klíčovým bodem je použití suplementů K v množství odpovídajícím ztrátám močí.
Shrnem lze říci, že tato práce přivádí ACZ, zbytečně opomíjené diuretikum, do důležité roviny pro přímé použití v podmínkách současné kardiologické praxe. Rozhodně doporučujeme jeho použití u refrakterních edémů souvisejících se srdečním selháním, hyperkalemie sekundární k aldosteronové blokádě a u alkalózy spojené s diuretiky.
PODĚKOVÁNÍ
Autoři děkují Fundación Jiménez Díaz-Capio a Španělské nefrologické společnosti (S.E.N.) za pomoc při provádění studie. Část informací obsažených v tomto přehledu byla prezentována na elektrolytovém kurzu pro nefrologické stážisty pořádaném S.E.N.-Almirall, který se konal v Avile v listopadu 2007.