Diskuse
Dosud byly popsány pouze nekroptické studie poškození sliznice tenkého střeva u pacientů se SSc14, 32; D’Angelo et al. 14 dříve uváděli následující poškození gastrointestinální sliznice související se SSc: svalová atrofie, dilatace a/nebo fibróza duodenální kličky nebo jiných segmentů tenkého střeva (48 % vs. 17 %). V jiné nekroptické sérii byly u SSc zaznamenány také dilatované lymfatiky drenující zánětlivou oblast střeva.30 U pacientů se SSc byly v malých radiografických sériích s použitím baryové moučky prokázány dilatované kličky duodena (70 %) a jejuna (71 %) a vzácněji dilatované kličky ilea a duodenální/jejunální divertikly.13, 15, 32, 33 Tyto předchozí série se však vždy týkaly pacientů s pokročilou SSc, kteří podstoupili radiologické vyšetření pro gastrointestinální symptomy. Pacienti se symptomatickou SSc tak mohou představovat podskupinu s nejzávažnějším gastrointestinálním postižením, což vede k nadhodnocení celé frekvence a vlastností abnormalit gastrointestinální sliznice. Kromě toho je bariová miska necitlivou metodou pro přesné zobrazení potenciálně krvácejícího poškození gastrointestinální sliznice.
Videokapsulová endoskopie byla popsána jako užitečný test pro posouzení abnormalit gastrointestinální sliznice.19, 31, 34-36 Videokapsulová endoskopie je v podstatě snadno proveditelná a nevyžaduje radiační expozici ani celkovou anestezii.19 , 31, 34-36 Výsledky předchozích sérií navíc ukázaly, že videokapsulová endoskopie může sloužit jako spolehlivý marker gastrointestinálních lézí, protože tento test je u zdravých osob normální.19, 31 Dosud však neexistují žádné rozsáhlé studie o videokapsulové endoskopii u SSc, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena prevalence gastrointestinálních slizničních abnormalit. Tato studie provedená ve čtyřech univerzitních nemocnicích je podle našich nejlepších znalostí první studií, která hodnotí změny gastrointestinální sliznice u SSc pomocí videokapslové endoskopie. Pomocí videokapslové endoskopie jsme zjistili vysokou frekvenci (52 %) abnormalit gastrointestinální sliznice u SSc. Vzhledem k tomu, že jsme vyšetřili 50 pacientů se SSc bez předchozí selekce na základě klinického obrazu, zdá se, že náš vzorek je reprezentativní pro celou populaci SSc. Celkově naše zjištění ukazují, že abnormality gastrointestinální sliznice jsou u SSc rozšířené. Současná studie navíc podtrhuje skutečnost, že videokapslová endoskopie je spolehlivou metodou pro bezpečné odhalení abnormalit žaludeční sliznice i sliznice tenkého střeva u SSc. Kvalita našich videokapslových studií byla u všech pacientů vynikající a kompletní a u žádného pacienta se nevyskytly komplikace související s videokapslovou endoskopií.
Dalším hlavním zjištěním této studie je, že videokapslová endoskopie prokázala převahu cévního poškození sliznice zahrnující žaludek (86,7 % celkových lézí žaludku) a tenké střevo (# 50 % celkových lézí tenkého střeva). Podle našich zkušeností ukázala videokapslová endoskopie různá potenciálně krvácející cévní poškození uvnitř: (i) žaludku: melounový žaludek, angiodysplazie a teleangiektázie; a (ii) tenkého střeva: angiodysplazie a teleangiektázie zahrnující duodenum/jejunum/ileum. Vzhledem k těsné blízkosti kapsle ke sliznici a vysokému stupni zvětšení vedla videokapslová endoskopie k dobrému celkovému vymezení cévních slizničních lézí gastrointestinálního traktu, včetně melounového žaludku. V předchozích endoskopických sériích byl melounový žaludek zaznamenán u 5,6-22,3 % pacientů se SSc.2, 11 V současné studii videokapslové endoskopie u pacientů se SSc byla zjištěna prevalence melounového žaludku až 18 % u pacientů se SSc při použití videokapslové endoskopie. U našich pacientů prokázala videokapslová endoskopie melounový žaludek s charakteristickým vzhledem prominujících erytematózních pruhů vyzařujících paprskovitě od antra k pyloru. Předchozí badatelé rovněž naznačili, že videokapslová endoskopie by mohla být užitečná při detekci melounového žaludku.34-37 U 128 pacientů s nejasným krvácením z gastrointestinálního traktu a normální gastroskopií skutečně videokapslová endoskopie odhalila melounový žaludek ve 4,7 % případů.34 Naše zjištění jsou v souladu s předchozími údaji. Z našich devíti pacientů se SSc s melounovým žaludkem zjištěným pomocí videokapslové endoskopie vykazovali tři pacienti s anémií z nedostatku železa při gastroskopii antrální gastritidu. Tyto údaje lze částečně vysvětlit tím, že obraz melounového žaludku při gastroskopii může být nesprávně interpretován jako antrální gastritida; naproti tomu videokapslovou endoskopii lze považovat za „fyziologickou“ endoskopii, bez nutnosti nafouknutí žaludku a následné komprese cévního řečiště (se sníženým průtokem krve v cévní ektázii), což vede k prominujícímu melounovému žaludku.35 Celkově naše studie podtrhuje skutečnost, že videokapslová endoskopie může být užitečným testem pro identifikaci melounového žaludku v časném stadiu, což vede k vhodnému managementu a terapii u pacientů se SSc.
Tato studie navíc ukázala, že u sedmi z 15 pacientů se SSc (46,7 %) se současně vyskytovaly cévní léze žaludku a tenkého střeva. Naše zjištění tedy naznačují, že cévní léze žaludku i tenkého střeva jsou kontinuální součástí vaskulopatie trávicího traktu související se SSc.
Ačkoli patologické mechanismy postižení trávicího traktu u SSc zůstávají neznámé, předpokládá se, že postižení tenkého střeva u SSc může být důsledkem postupného rozvoje histologických lézí podobných těm, které se vyskytují na kůži.2-4, 7-9 Byly navrženy následující stupně sklerodermatického postižení: cévní poškození (stupeň 0), neurogenní postižení (stupeň 1) a myogenní postižení (stupeň 2).2-4, 7-9 Cévní poškození (stupeň 0) může způsobit jak střevní hypoperfuzi, tak ischemii, což vede k časné subklinické dysfunkci.2-4. Střevní postižení (stupeň 0) může způsobit jak střevní hypoperfuzi, tak ischemii, 7-9 Na podporu této hypotézy prokázala prospektivní endoskopická studie s laserovým dopplerovským průtokoměrem, že průměrný průtok krve duodenální a žaludeční sliznicí byl u pacientů se SSc významně snížen, a to o 54 %, resp. 61 % ve srovnání se zdravými dobrovolníky.38 V jiné sérii byl u pacientů se SSc rovněž významně snížen průtok krve žaludeční sliznicí.39 Naše zjištění jsou v souladu s těmito předchozími údaji. Zdá se, že v tomto případě se cévní postižení žaludeční sliznice objevilo v časném stádiu SSc. Jednak se melounový žaludek častěji vyskytoval během prvních 3 let po stanovení diagnózy SSc; u jednoho z těchto pacientů (11,1 %) melounový žaludek předcházel vzniku SSc. Tyto poslední údaje naznačují, že hodnocení SSc (včetně klinického vyšetření, antinukleárních protilátek, videokapilaroskopie nehtové ploténky) by mělo být provedeno při diagnóze melounového žaludku, protože systémové projevy mohou u SSc předcházet kožnímu postižení. Za druhé, medián trvání SSc u našich pacientů byl krátký (<5 let), po diagnostice vaskulárního postižení sliznice tenkého střeva pomocí videokapslové endoskopie.
Z praktického hlediska se znalost prediktivních faktorů potenciálně krvácejících gastrointestinálních vaskulárních slizničních lézí jeví jako klíčová, aby bylo možné zlepšit včasnou diagnostiku a léčbu této podskupiny pacientů se SSc. Významným zjištěním naší studie tak byl vyšší výskyt potenciálně krvácejících gastrointestinálních vaskulárních slizničních lézí u pacientů s lcSSc než u pacientů s dcSSc, což je v souladu s předchozími údaji. Někteří vyšetřovatelé totiž pozorovali, že motorické postižení gastrointestinálního traktu bývá výraznější u pacientů s lcSSc.7, 9 V sérii 264 pacientů se SSc navíc přibližně dvě třetiny z 15 pacientů vykazujících melounový žaludek vykazovaly lcSSc.2
V literatuře jsme navíc zjistili, že 0-9 % pacientů se SSc s melounovým žaludkem vykazovalo protilátky anti-Scl70.2, 40, 41 V tomto případě jsme také zaznamenali, že pouze 12,2 % pacientů se SSc s cévním postižením gastrointestinální sliznice mělo protilátky anti-Scl70. Toto poslední zjištění naznačuje, že protilátky anti-Scl70 mohou být negativním prediktivním parametrem gastrointestinálních vaskulárních slizničních lézí u pacientů se SSc. Naproti tomu jsme pozorovali vztah mezi gastrointestinálními vaskulárními slizničními lézemi a přítomností anti-centromerových protilátek. Nedávno bylo navrženo, že protilátka anti-RNA polymeráza III je prediktivním faktorem vodnatého žaludku u pacientů se SSc.40, 42 Současná studie tyto údaje nepodporuje. Ve skutečnosti jsme nezjistili žádnou korelaci mezi přítomností protilátek anti-RNA polymerázy III a melounovým žaludkem ani potenciálně krvácejícími cévními lézemi gastrointestinální sliznice.
Dále Sulli et al. 43, 44 již dříve zmínili, že vyšší skóre NVC (pro ztrátu kapilár a dezorganizaci) korelovalo s postižením jícnu. V tomto případě se u pacientů se SSc s potenciálně krvácejícími cévními slizničními lézemi gastrointestinálního traktu při videokapsulové endoskopii ve srovnání s pacienty bez těchto lézí častěji vyvinula závažná kožní vaskulopatie související se SSc, například digitální vředy (86,7 % vs. 57,1 %). Tato skupina pacientů se SSc dále vykazovala současně vyšší skóre NVC při videokapilaroskopii nehtové ploténky. Naše studie tedy prokazuje silnou korelaci mezi přítomností cévního poškození gastrointestinální sliznice při videokapsulové endoskopii a závažností: (i) klinickou kožní vaskulopatií (tj.: digitálními vředy) a (ii) mikrovaskulárními abnormalitami při videokapilaroskopii nehtové ploténky, jak ukazují vyšší hodnoty skóre NVC. Je zajímavé, že naše zjištění podporují teorii, že difuzní vaskulopatie související se SSc je zodpovědná za kožní i trávicí cévní léze. Celkově náš soubor ukazuje, že videokapilaroskopie nehtové ploténky je užitečným testem pro léčbu pacientů se SSc. Skóre NVC by se totiž mělo vypočítávat rutinně, protože může vést k identifikaci pacientů se SSc, u nichž je vyšší riziko vzniku gastrointestinálních vaskulárních lézí sliznice.
Současná studie rovněž zdůrazňuje výraznou souvislost mezi přítomností gastrointestinálních vaskulárních slizničních lézí a anémií z nedostatku železa u SSc. Je zajímavé, že šest našich pacientů se SSc s anémií z nedostatku železa a normální gastroskopií vykazovalo při videokapslové endoskopii vaskulární slizniční léze zahrnující tenké střevo. Tato poslední zjištění ukazují, že videokapsulová endoskopie by měla být prováděna k odhalení přítomnosti vaskulárních lézí tenkého střeva (teleangiektázie, angiodysplazie) u: (i) u pacientů se SSc s anémií z nedostatku železa a normální gastroskopií/kolonoskopií a (ii) u pacientů s přetrvávající anémií s melounovým žaludkem a SSc, u nichž gastroskopie po vhodné endoskopické léčbě prokáže pouze mírnou remanenci antrální vaskulární ektázie. V konečném důsledku to může vést k lépe cílené endoskopické léčbě.
Dalším hlavním zjištěním naší studie bylo, že jeden pacient se SSc vykazoval při systematické videokapslové endoskopii atrofii duodena a jejunu. Histologická analýza vzorků duodenální biopsie potvrdila diagnózu celiakie u tohoto pacienta, který nevykazoval žádné klinické příznaky celiakie. Screening autoprotilátek odhalil protilátky proti tkáňové transglutamináze. Tři předchozí studie rovněž odhalily, že celiakie je u pacientů se SSc častější než v běžné populaci (4-8 % vs. 1 %); většina jejich pacientů se SSc měla asymptomatickou celiakii.45-47 Celkově lze říci, že vzhledem k tomu, že celiakie je spojena se zvýšeným rizikem lymfomu, naše zjištění naznačují, že screeningové testy na celiakii (protilátky proti tkáňové transglutamináze) mohou být užitečné pro odhalení celiakie v časném stadiu u pacientů se SSc.
Několik badatelů popsalo u SSc získanou střevní lymfangiektázii vedoucí k enteropatii se ztrátou bílkovin.32, 48 Spekulovali, že získaná lymfangiektázie tenkého střeva může souviset se střevní sklerózou vedoucí k lymfatické obstrukci.32, 48 V naší studii vykazovalo osm pacientů se SSc při videokapslové endoskopii lymfangiektázii tenkého střeva. Nicméně pouze jeden z těchto pacientů měl malabsorpční syndrom a zbylých sedm pacientů nevykazovalo malabsorpční syndrom a/nebo enteropatii se ztrátou bílkovin.
Z naší studie lze vyvodit poslední relevantní pozorování. Předchozí autoři totiž zjistili zvýšené riziko vzniku rakoviny u SSc.49, 50 Pokud jde o mechanismus, který je základem této souvislosti mezi SSc a vyšším výskytem rakoviny, primární příčinou transformace může být poškození DNA vyvolané reaktivními formami kyslíku, a to jak v mezenchymálních, tak v přilehlých epiteliálních buňkách. Vyšší míra chromozomálních zlomů byla zjištěna u fibroblastů a lymfocytů periferní krve, které obě spontánně uvolňují peroxid vodíku, jenž difunduje přes membrány a vede k poškození DNA.40, 41 Zjistili jsme, že až u 4 % pacientů se SSc se vyvinula gastrointestinální malignita. Naše zjištění naznačují, že videokapslová endoskopie je užitečným testem pro odhalení gastrointestinálního karcinomu u SSc.
Závěrem lze říci, že naše studie ukazuje užitečnost i bezpečnost videokapslové endoskopie při identifikaci abnormalit gastrointestinální sliznice u pacientů se SSc. Naše zjištění také upozorňují na výraznou převahu potenciálně krvácejících cévních poškození gastrointestinální sliznice u SSc. To naznačuje, že videokapslová endoskopie by měla být prováděna k odhalení přítomnosti vaskulárních lézí tenkého střeva u: (i) u pacientů se SSc s anémií z nedostatku železa neznámého původu a normální gastroskopií/kolonoskopií a (ii) u pacientů se SSc s přetrvávající anémií melounového žaludku, u nichž gastroskopie po vhodné endoskopické léčbě prokáže pouze mírnou remanenci antrální vaskulární ektázie. Videokapsulová endoskopie může vést k lépe cílené léčbě u pacientů se SSc vykazujících potenciálně krvácející gastrointestinální léze. Naše studie navíc zdůrazňuje silnou korelaci mezi gastrointestinálními vaskulárními slizničními lézemi a přítomností závažné mimostřevní kožní vaskulopatie (tj.: digitální vředy a vyšší skóre NVC). To podporuje teorii, že difuzní vaskulopatie související se SSc je zodpovědná za kožní i trávicí cévní léze. Proto se domníváme, že NVC může být užitečným testem pro řízení pacientů se SSc. Skóre NVC by se totiž mělo rutinně vypočítávat, protože může vést k identifikaci pacientů se SSc s vyšším rizikem vzniku potenciálně krvácejících cévních lézí sliznice trávicího traktu.