Aripiprazol, derivát chinolinonu, je atypické antipsychotikum určené k léčbě dospělých pacientů se schizofrenií. Aripiprazol v dávce 10 nebo 15 mg jednou denně je účinný a dobře snášený u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou. Ačkoli byl aripiprazol dosud přímo srovnáván pouze s haloperidolem a olanzapinem u pacientů reagujících na léčbu, současné údaje obecně naznačují, že aripiprazol má příznivý profil z hlediska nízkého potenciálu přírůstku tělesné hmotnosti. Titrace dávky není nutná a lék je účinný v prvních několika týdnech léčby. K úplnému vymezení postavení aripiprazolu ve vztahu k ostatním antipsychotikům jsou nutné přímé srovnávací studie s atypickými antipsychotiky a dlouhodobé studie (> nebo =1 rok). Aripiprazol je cennou novou terapeutickou možností v léčbě pacientů se schizofrenií. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Aripiprazol je derivát chinolinonu s vysokou afinitou k dopaminovým D2 a D3 receptorům a serotoninovým 5-HT1A, 5-HT2A a 5-HT2B receptorům. Mechanismus účinku aripiprazolu není dosud znám, ale existují důkazy, že jeho účinnost v léčbě pozitivních a negativních příznaků schizofrenie a nižší sklon k extrapyramidovým příznakům (EPS) lze přičíst částečné agonistické aktivitě aripiprazolu na dopaminových D2 receptorech. Na serotoninových receptorech 5-HT1A studie in vitro ukázaly, že aripiprazol působí jako částečný agonista, zatímco na serotoninových receptorech 5-HT2A je aripiprazol antagonista. Hlavní aktivní metabolit, dehydro-aripiprazol, má afinitu k dopaminovým D2 receptorům, a má tedy určitou farmakologickou aktivitu podobnou mateřské sloučenině. Aripiprazol se po perorálním podání rychle vstřebává. Průměrná doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je 3 hodiny po podání více dávek aripiprazolu 10 nebo 15 mg a absolutní perorální biologická dostupnost léčiva je 87 %. Ustálených plazmatických koncentrací léčiva je dosaženo do 14 dnů; zdá se však, že léčivo se během tohoto období kumuluje, protože průměrné hodnoty maximální plazmatické koncentrace a průměrné plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase u aripiprazolu 10 nebo 15 mg/den jsou 14. den 4krát vyšší než 1. den. Tuto akumulaci lze očekávat, protože průměrný eliminační poločas jedné dávky aripiprazolu je přibližně 75 hodin. Aripiprazol má rozsáhlou extravaskulární distribuci a více než 99 % aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu (hlavní aktivní metabolit aripiprazolu) je vázáno na plazmatické bílkoviny. Eliminace léčiva probíhá především játry; enzymové systémy cytochromu P450 (CYP) 3A4 a CYP2D6 přeměňují aripiprazol na dehydro-aripiprazol, přičemž druhý jmenovaný enzymový systém podléhá genetickému polymorfismu. Proto je nutná úprava dávkování aripiprazolu při jeho současném podávání s inhibitory CYP3A4 a CYP2D6 (protože koncentrace aripiprazolu se zvyšuje) a s induktory CYP3A4 (protože koncentrace aripiprazolu se snižuje). Terapeutická účinnost: Účinnost aripiprazolu byla prokázána u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou. Obecně bylo u pacientů s akutním relapsem chronické schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy, kteří dostávali doporučené (10 nebo 15 mg/den) nebo vyšší než doporučené (20 nebo 30 mg/den) dávky aripiprazolu, ve třech dobře kontrolovaných krátkodobých studiích pozorováno významné snížení oproti výchozímu stavu v průměrném skóre pozitivního a negativního syndromu, skóre pozitivních a negativních symptomů a skóre klinického globálního dojmu závažnosti onemocnění. U vyšších než doporučených dávek nebyl pozorován žádný další terapeutický přínos. Lék je účinný již v prvním nebo druhém týdnu léčby. Účinnost aripiprazolu byla zachována po dobu až 52 týdnů. V 26týdenní randomizované studii byl lék významně účinnější než placebo v prevenci relapsu u pacientů se stabilní chronickou schizofrenií. V 52týdenní studii u pacientů s akutním relapsem schizofrenie bylo procento respondentů udržujících odpověď na konci studie 77 % příjemců aripiprazolu oproti 73 % příjemců haloperidolu. Aripiprazol může zlepšit kognitivní funkce. V neslepé, 26týdenní studii došlo u pacientů s chronickou schizofrenií, kteří dostávali aripiprazol v dávce 30 mg/den, k podobným (obecné kognitivní funkce) nebo lepším (verbální učení) změnám oproti výchozímu stavu v hodnocených neurokognitivních parametrech ve srovnání s příjemci olanzapinu v dávce 10-15 mg/den.
Snášenlivost: Aripiprazol 10-30 mg/den byl obecně dobře snášen. Profil snášenlivosti aripiprazolu byl obecně podobný profilu pozorovanému u placeba v metaanalýze krátkodobých studií u pacientů s akutním relapsem schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy a v 26týdenní studii u pacientů s chronickou stabilní schizofrenií. Mezi nejčastější nežádoucí účinky vyvolané léčbou patřila nespavost a úzkost a dále bolest hlavy a agitovanost (v krátkodobých studiích) nebo akatizie a psychóza (v 52týdenní studii). Obecně byl lék spojen s výskytem EPS a nežádoucích příhod souvisejících s EPS na úrovni placeba. U příjemců aripiprazolu se v 52týdenní studii vyskytlo významně méně nežádoucích příhod souvisejících s EPS než u příjemců haloperidolu. Změny v závažnosti EPS byly minimální a obvykle se nelišily od změn pozorovaných u placeba. Ve skupině s aripiprazolem bylo navíc v dlouhodobé studii méně závažných EPS než ve skupině s haloperidolem. Léčbou vyvolaná tardivní dyskineze byla hlášena pouze u 0,2 % pacientů užívajících aripiprazol (krátkodobé studie), což je výskyt podobný jako u příjemců placeba (0,2 %). Aripiprazol má nízkou tendenci způsobovat klinicky významný přírůstek tělesné hmotnosti, hyperprolaktinémii nebo korigované prodloužení QT intervalu u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou. Kromě toho nebyly ve 26týdenní placebem kontrolované studii zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly v průměrných změnách oproti výchozímu stavu v ukazatelích diabetu a dyslipidemie mezi skupinami s aripiprazolem nebo placebem.