Použití aripiprazolu v léčbě schizofrenie: Aripiprazol byl povolen k použití v EU v červnu 2004: konsenzuální zpráva
Výhodný poměr přínosů a rizik atypických antipsychotik oproti konvenčním přípravkům se odráží v doporučeních, aby se atypické přípravky používaly nejen jako léčba první volby schizofrenie obecně, ale také u pacientů, u nichž se vyskytly nepřijatelné nežádoucí účinky (především EPS u konvenčních přípravků), u pacientů v relapsu, u nichž se dříve vyskytla neuspokojivá léčba symptomů, a u pacientů, u nichž se vyskytly problémy s bezpečností u jiných přípravků. Vzhledem k příznivé účinnosti a profilu nežádoucích účinků aripiprazolu má aripiprazol dobré postavení mezi léky první volby u schizofrenie a může být zvláště atraktivní volbou pro pacienty s prvním nástupem psychózy nebo pacienty, kteří měli problémy s nežádoucími účinky při užívání jiných antipsychotik. Aripiprazol má vhodné schéma podávání jednou denně a lze jej užívat s jídlem nebo bez jídla. Pozoruhodné je, že hodnocení preferencí léku z americké studie BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), 8týdenní klinické studie účinnosti aripiprazolu prováděné v ambulantním prostředí, ukázalo, že 64 % pacientů a 55 % ošetřovatelů přiřadilo aripiprazolu v dotazníku preferencí léku nejvyšší hodnocení mnohem lepší než jejich předchozí lék. Ve studii BETA bylo >1200 ambulantních pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou převedeno z předchozí antipsychotické medikace na aripiprazol z důvodu suboptimální účinnosti a/nebo neschopnosti tolerovat nežádoucí účinky. Další skupina pacientů (n = 302) byla převedena na jiný antipsychotický lék než aripiprazol (olanzapin, risperidon, quetiapin nebo ziprasidon); pouze 34 % pacientů a 19 % ošetřovatelů v této skupině se domnívalo, že přešli na mnohem lepší než předchozí lék.
Doporučení obsažená v této konsenzuální zprávě vycházejí z klinických zkušeností získaných s aripiprazolem v reálné praxi odborníků na léčbu schizofrenie. Hlavním cílem těchto doporučení je poskytnout jednoduché a jasné indikace pro použití aripiprazolu při léčbě schizofrenie. Zvažují se dvě odlišné fáze léčby: léčba akutní epizody a dlouhodobá udržovací léčba k prevenci relapsu. Je třeba zdůraznit, že optimální dávkování aripiprazolu závisí na charakteristice každého pacienta, na přítomných příznacích a na nastavení léčby. Je třeba zvážit faktory, jako je věk, předchozí léčba, citlivost na lék, rodinná anamnéza, komorbidity a souběžná léčba. Úprava dávkování není běžně indikována na základě věku, pohlaví, rasy nebo poruchy funkce ledvin či jater, ale běžná dávka aripiprazolu by měla být snížena nejméně o polovinu, pokud jsou současně podávány potenciální inhibitory enzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4, jako je ketokonazol, nebo potenciální induktory CYP2D6, jako je fluoxetin nebo paroxetin. Pokud se k léčbě aripiprazolem přidá potenciální induktor CYP3A4, jako je karbamazepin, je třeba dávku aripiprazolu zvýšit (ve specifickém případě karbamazepinu zdvojnásobit). Léčba souběžných příznaků a nežádoucích účinků u schizofrenie léčené aripiprazolem je dokumentována v tabulce 2 a platí pro všechny níže uvedené skupiny pacientů. Naše doporučení jsou podobná doporučením nedávných britských konsenzuálních pokynů a odrážejí také postupy uvedené ve studii BETA.
Aktivní psychóza nepříznivě ovlivňuje funkční stav a kvalitu života pacienta a s ní spojené chování může být nebezpečné pro bezpečnost vlastní i ostatních. Cílem léčby akutní epizody je rychlá úleva od pozitivních psychotických příznaků a agitovanosti, následovaná stabilizací a přípravou pacienta na dlouhodobou udržovací léčbu. Rychlý zásah u pacienta s akutními příznaky je velmi důležitý, protože odklad zahájení farmakologické léčby má za následek horší dlouhodobý výsledek. Dalším důležitým bodem v této souvislosti je, že léčba schizofrenie je celoživotní proces. Jakákoli léčba schizofrenie by měla být pokud možno od samého počátku navržena tak, aby zohledňovala dlouhodobou udržovací fázi. Zdůrazňujeme, že je důležité rozvíjet terapeutické spojenectví zapojením pacienta a jeho rodiny do společného léčebného vztahu. Je důležité, aby nedocházelo k mezerám v poskytování služeb, protože pacienti jsou po propuštění náchylní k relapsu a potřebují podporu při adaptaci na život v komunitě.
Pacienti prožívající první epizodu schizofrenie jsou pravděpodobně citlivější na nežádoucí účinky léčby, což může mít následně vliv na budoucí adherenci k léčbě a dlouhodobou prognózu. Ve shodě s britskou konsenzuální skupinou se domníváme, že příznivý, snadno zvládnutelný profil bezpečnosti a snášenlivosti aripiprazolu se může u těchto pacientů ukázat jako zvláště přínosný.
V Itálii je aripiprazol dostupný v dávkovacích silách 5 mg, 10 mg a 15 mg. Výrobce doporučuje počáteční dávku 10-15 mg/den a cílovou dávku 15 mg/den. V klinických studiích se ukázalo, že aripiprazol je účinný v rozmezí dávek 10-30 mg/den, a přestože vyšší dávky než doporučená cílová dávka 10-15 mg/den nevykazovaly ve studiích s rozsahem dávek nutně vyšší účinnost, někteří pacienti mohou potřebovat titraci z dávky 15 mg/den.
Kontrola agitovanosti na začátku léčby jakékoli akutní epizody je nesmírně důležitá. Vzhledem k tomu, že aripiprazol není sedativní lék a má nízkou afinitu k histaminovým a muskarinovým receptorům, může být u pacientů léčených aripiprazolem ke kontrole úzkosti nebo agitovanosti nutné podávat sedativní léky. Doporučuje se přidat k léčbě aripiprazolem benzodiazepin nebo lék s antihistaminovými nebo anticholinergními účinky, jako je hydroxyzin, niaprazin, difenhydramin nebo chlorpromazin (v případě pacientů rezistentních na léčbu, u nichž může být indikováno použití dvou neuroleptik). U většiny hospitalizovaných pacientů s akutní epizodou se rovněž navrhuje zvážit podání aripiprazolu v dávce 30 mg/den, která může mít větší sedativní účinek než nižší dávky. Léčbu aripiprazolem lze zahájit buď v nemocničním, nebo ambulantním prostředí, přičemž u ambulantních pacientů se doporučuje pomalejší postup k maximální dávce. Stejně jako u jiných antipsychotik by ambulantní pacienti zahajující léčbu aripiprazolem měli být první 2 až 3 týdny léčby pravidelně sledováni pomocí telefonátů nebo jiného kontaktu s pečovateli. V tabulce 3 jsou uvedena navrhovaná schémata dávkování a podávání aripiprazolu, která jsou podle našich zkušeností účinná při léčbě akutní epizody u pacientů se schizofrenií.
Pacienti naivní na léčbu a pacienti bez léků. Vzhledem k tomu, že pacient bez léčby obvykle zažívá psychotickou epizodu poprvé, je rychlý zásah nezbytný ke snížení závažnosti akutní epizody; stejně důležité je však zajistit správnou diagnózu schizofrenie. Obecně platí, že po potvrzení diagnózy schizofrenie, pokud je zvolenou léčbou první volby aripiprazol, by pacienti s první epizodou měli být léčeni počáteční dávkou 10-15 mg/den, ale u pacientů citlivých na léky může být doporučená počáteční dávka 5 mg/den po dobu 1 nebo 2 týdnů, poté je třeba posoudit potřebu zvýšení dávky na 10 nebo 15 mg/den. Protože se zdá, že aripiprazol nemá při doporučených terapeutických dávkách významné sedativní účinky, může být nutná další sedace, zejména u neklidných pacientů. V této souvislosti se hojně používají benzodiazepiny (lorazepam). Alternativně byly ke kontrole agitovanosti použity léky jako kyselina valproová a gabapentin. U agitovaných, agresivních pacientů bez léčby je vhodnější zahájit léčbu pokud možno v nemocničním prostředí s následnou úpravou dávky prováděnou v ambulantním prostředí při stabilizaci příznaků.
Při výskytu akutní epizody u pacienta, který je v současné době bez léků, ale dříve byl léčen antipsychotiky, může být nutná počáteční dávka 15 mg/den. Pokud je kontrola agitovanosti hlavním problémem, lze 2. den v nemocničním prostředí dosáhnout maximální dávky 30 mg/den, která může mít určité sedativní účinky. Pokud se při vysokých dávkách aripiprazolu vyskytnou problémy se snášenlivostí, doporučujeme dávku snížit (z 30 mg/den na 15 mg/den nebo z 15 mg/den na 10 mg/den). Podle našich zkušeností je aripiprazol v dávce 30 mg/den obecně dobře snášen a nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků v rozmezí 10-30 mg/den. Jak bylo uvedeno výše, ke kontrole agitovanosti v akutní fázi lze s dobrými výsledky použít lorazepam; alternativně lze použít léky, jako je kyselina valproová nebo gabapentin.
Pacienti s nízkou/nezávislou léčbou. U pacienta s nízkou/nekompliantní léčbou, který recidivuje během léčby aktuálně předepsaným antipsychotikem, je důležité zjistit, kdy byla léčba přerušena (jak dlouho byl pacient bez léku) a proč byla léčba přerušena. Důvody nízké/nespolupráce mohou zahrnovat reziduální nebo refrakterní příznaky a nežádoucí účinky léčby. U této skupiny pacientů je důležité mít na paměti užívání předchozího antipsychotika a jeho možné účinky na různé neurotransmiterové systémy. Příznaky z vysazení nejsou neobvyklé, pokud dříve podávané léky měly silnou antihistaminovou nebo anticholinergní aktivitu. Během relapsu se proto doporučuje současné podávání sedativ (benzodiazepinů).
Dávkování apripiprazolu u pacientů s nízkou/nezávislostí na lécích je podobné dávkování doporučenému pro pacienty s akutní agitací bez léků. Pokud je kontrola agitovanosti problémem, lze v nemocničním prostředí 2. den dosáhnout maximální dávky 30 mg/den. Z bezpečnostních důvodů může být v ambulantním prostředí pro akutně agitovaného pacienta s nízkou/nekompliantní reakcí prospěšná počáteční dávka aripiprazolu 15 mg/den, která může být postupněji zvyšována až na 30 mg/den podle klinické odpovědi na léčbu.
U neagitovaných pacientů se doporučuje počáteční dávka 10 mg/den s vyhodnocením po 2 týdnech za účelem případného zvýšení dávky na 15 mg/den. Pokud je terapeutická odpověď nedostatečná, lze dávku zvýšit až na 30 mg/den. Pokud se vyskytnou problémy se snášenlivostí, doporučuje se dávku snížit na 10 mg/den.
Pro zamezení relapsu u schizofrenního pacienta je důležité pokračovat v antipsychotické léčbě po stabilizaci pacienta po akutní epizodě. Avšak i u relativně stabilních pacientů, kteří dostávají udržovací léčbu jiným antipsychotikem (obvykle antipsychotikem druhé generace), může být nutné přejít na aripiprazol z důvodu nedostatečné účinnosti nebo vlastních nežádoucích účinků jejich léčby. Ty mohou zahrnovat EPS, přírůstek hmotnosti, hyperglykémii, hyperlipidémii, kardiovaskulární stavy a zvýšení sérového prolaktinu. Mezi další důvody může patřit nízká compliance, neúplná odpověď na léčbu nebo méně uspokojivá kvalita života. Mezi hlavní přednosti aripiprazolu patří jeho účinnost s ohledem na pozitivní a negativní příznaky, kognitivní přínos a příznivý profil snášenlivosti z hlediska EPS, hmotnosti, lipidových profilů a hladin prolaktinu. Z hlediska bezpečnosti lze příznivý metabolický profil aripiprazolu považovat za důležitý faktor při dlouhodobé léčbě. Navíc absence sedativních účinků při klinicky účinných dávkách (10 mg/den a 15 mg/den) může pomoci motivovat pacienty k pokračování v udržovací léčbě aripiprazolem. Při zvažování udržovací léčby je také důležité mít na paměti, že jakmile jsou hlavní příznaky, pozitivní i negativní, pod kontrolou, pacient velmi profituje z kombinace farmakoterapie a psychosociální léčby. Tato strategie by měla pacientům pomoci maximálně využít potenciál pro zlepšení sociálního fungování, které usnadňuje širokospektré působení aripiprazolu.
Strategie změny. Během léčby jakýmkoli antipsychotikem může dojít k relapsu v důsledku nedostatečné účinnosti medikace nebo z důvodu progrese onemocnění. Pokud je relaps důsledkem nesprávné aplikace terapie, měla by být před změnou medikace upravena a přehodnocena předchozí antipsychotická léčba. Stejně tak by měly být před změnou léčby pochopeny důvody nedodržování léčby. Po potvrzení, že compliance s léčbou byla přijatelná a že předchozí léčba byla podávána správně, lze doporučit přechod na jiné antipsychotikum.
Při změně léčebného režimu u aktuálně léčeného pacienta je důležité přijmout strategii, která zabrání možným rebound reakcím v důsledku přechodu na antipsychotikum s jiným receptorovým profilem.
V tabulce 4 je uvedena námi doporučená strategie při přechodu na aripiprazol z jiného antipsychotika. Ačkoli existuje více než jedna potenciálně bezpečná strategie přechodu, doporučujeme, aby byl pokud možno použit opatrný, postupný přístup zahrnující snižování původní medikace. Z bezpečnostních důvodů také doporučujeme, aby agitovaní ambulantní pacienti, u nichž dojde k relapsu během adekvátní udržovací léčby jiným přípravkem, dostávali nižší počáteční dávku aripiprazolu než hospitalizovaní pacienti (10 mg/den oproti 15 mg/den). Hospitalizovaní a ambulantní pacienti bez agitace, kteří zažívají akutní epizodu, mohou mít prospěch ze stejné strategie změny dávky, jaká byla popsána u ambulantních pacientů s agitací. Aripiprazol má výrazně sníženou histaminovou a cholinergní afinitu než většina ostatních antipsychotik, a pokud je změna provedena příliš rychle, mohou se objevit abstinenční příznaky, zejména pokud předchozí antipsychotikum mělo sedativní antihistaminovou nebo anticholinergní aktivitu. Tyto nežádoucí účinky lze kontrolovat podáváním anticholinergních nebo antihistaminik, ale přechod z přípravků se silnou anticholinergní a/nebo antihistaminní aktivitou je třeba provádět pomalu, se zařazením překrývání předchozí medikace s aripiprazolem po dobu 4-6 týdnů, aby se předešlo vyvolání abstinenčního syndromu, který může imitovat opětovný výskyt psychózy nebo agitovanosti, akatizie, úzkosti nebo nespavosti.
Dalším důvodem pro postupný přechod na aripiprazol je to, že je možné, že vzhledem k jeho částečnému agonismu dopaminových receptorů může aripiprazol vyvíjet přehnanou agonistickou aktivitu dopaminu, pokud je první antipsychotikum vysazeno příliš rychle a zanechá prostředí s regulovanými dopaminovými receptory.
Dlouhý poločas aripiprazolu může navíc vyžadovat až 7-10 dní léčby k dosažení dostatečné antidopaminergní aktivity, která by dostatečně kompenzovala rychlé snížení dopaminergní blokády při náhlém vysazení prvního přípravku. Agitovanost v průběhu jakékoli antipsychotické léčby může být nesprávně interpretována jako známka toho, že lék není účinný. Je důležité si uvědomit, že antipsychotika obvykle dosahují ustáleného stavu po 1-2 týdnech, a proto je vhodné v tomto období sledovat a kontrolovat jakékoli příznaky, které mohou odrážet exacerbaci schizofrenie. Naše preference konzervativního přístupu k přechodu pacientů na aripiprazol je v souladu s doporučeními v literatuře, která upřednostňují konzervativní přístup, pokud jde o strategie přechodu na antipsychotika obecně.
Strategie přechodu na aripiprazol se liší od výše popsaného přístupu při přechodu pacienta z klozapinu. Vzhledem k tomu, že klozapin je vyhrazen pacientům, kteří jsou rezistentní na jinou léčbu, měl by být přechod na jiné antipsychotikum doporučen pouze v případech se závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s klozapinem. Přechod z klozapinu na aripiprazol by měl být prováděn velmi pomalu. V některých případech může přechod trvat i několik měsíců. Klinické zkušenosti s touto situací jsou poněkud omezené a zjistili jsme, že je obtížné klozapin zcela vysadit. Dávku však lze bez větších problémů postupně snižovat až na 50 % udržovací dávky a možnou strategií pro snížení nežádoucích účinků klozapinu při zachování antipsychotické účinnosti je přidání aripiprazolu k udržovacímu režimu nízkých dávek klozapinu (50 % obvyklé udržovací dávky).
V souladu se zjištěními z klinických studií patří v naší praxi mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené s aripiprazolem bolesti hlavy, nevolnost, nespavost a akatizie. Při přechodu na aripiprazol byl u našich pacientů příležitostně pozorován průjem. Dávka 30 mg/den může vést k větší sedaci než nižší dávky, ale je stále dobře snášena. Léčba nežádoucích účinků je důležitá pro udržení compliance s léčebným režimem.
Bolesti hlavy a nevolnost jsou často přechodné a obvykle po několika dnech léčby vymizí. Nevolnost, pokud je přítomna, se obvykle objevuje hlavně v prvních dnech léčby a může být kontrolována snížením dávky aripiprazolu nebo podáváním léku s jídlem. Pokud se těmito způsoby nezmírní, může být nutné podat antiemetikum.
Nespavost lze obecně kontrolovat buď změnou na ranní podávání aripiprazolu, nebo přidáním sedativní léčby, např. benzo-diazepinu nebo antihistaminika. Někteří naši pacienti hlásili dobrou úlevu při rozdělení dávky podávané jednou denně na dvě poloviční dávky užívané ráno a večer.
Akatizie se objevuje u některých pacientů při zahájení léčby, je obvykle přechodná a mírné až střední závažnosti a lze ji zvládnout benzodiazepiny, antagonisty β-adrenoceptorů nebo v některých případech gabapentinem. Výhodou benzodiazepinů je, že u pacientů s akutní epizodou mohou také kontrolovat úzkost, agitovanost, nespavost, napětí a mírnou nevolnost. Akatizie může někdy vyžadovat snížení dávky aripiprazolu, ale naopak podle našich zkušeností je možné, že pokud se akatizie velmi podobá agitovanosti, může dojít ke zlepšení při zvýšení dávky.
.