Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminika pro systémové použití, jiná antihistaminika pro systémové použití. ATC kód: ATC kód pro antihistaminikum:
Farmakologický kód: RO6AX29.
Farmakologie: Farmakodynamika: Bilastin je nesedativní, dlouhodobě působící antagonista histaminu se selektivní afinitou k periferním H1 receptorům a bez afinity k muskarinovým receptorům.
Bilastin inhiboval histaminem indukované wheal a flare kožní reakce po dobu 24 hodin po podání jednotlivých dávek.
V klinických studiích provedených u dospělých a dospívajících pacientů s alergickou rinokonjunktivitidou (sezónní a celoroční) byl bilastin v dávce 20 mg podávaný jednou denně po dobu 14-28 dnů účinný při zmírnění příznaků, jako je kýchání, výtok z nosu, svědění nosu, ucpání nosu, svědění očí, slzení a zarudnutí očí. Bilastin účinně kontroloval příznaky po dobu 24 hodin.
Ve dvou klinických studiích provedených u pacientů s chronickou idiopatickou kopřivkou byl přípravek Bilastin 20 mg podávaný jednou denně po dobu 28 dnů účinný při zmírnění intenzity svědění a počtu a velikosti puchýřků, jakož i potíží pacientů způsobených kopřivkou. Pacientům se zlepšily spánkové podmínky a kvalita života.
V klinických studiích provedených s bilastinem nebylo pozorováno žádné klinicky relevantní prodloužení QTc intervalu ani žádný jiný kardiovaskulární účinek, a to ani při dávkách 200 mg denně (desetinásobek klinické dávky) po dobu 7 dnů u 9 subjektů, ani při současném podávání s inhibitory P-gp, jako je ketokonazol (24 subjektů) a erytromycin (24 subjektů). Navíc byla provedena důkladná QT studie zahrnující 30 dobrovolníků.
V kontrolovaných klinických studiích v doporučené dávce 20 mg jednou denně byl bezpečnostní profil bilastinu pro CNS podobný placebu a výskyt somnolence se statisticky nelišil od placeba. Bilastin v dávkách až 40 mg jednou denně neovlivnil v klinických studiích psychomotorickou výkonnost a neovlivnil výkonnost při řízení ve standardním testu.
U starších pacientů (≥ 65 let) zahrnutých do studií fáze II a III nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti ve srovnání s mladšími pacienty.
Pediatrická populace: Do klinického vývoje byli zařazeni dospívající (12 až 17 let). Během klinických studií dostávalo bilastin 128 dospívajících (81 ve dvojitě zaslepených studiích u alergické rhino-konjunktivitidy). Dalších 116 dospívajících bylo randomizováno na aktivní komparátory nebo placebo. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dospělými a dospívajícími.
Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem BILAXTEN v jedné podskupině pediatrické populace při léčbě alergické rhinokonjunktivitidy a léčbě kopřivky (viz Pediatrické použití v bodě Dávkování &Podávání).
Farmakokinetika: Absorpce: Bilastin se po perorálním podání rychle absorbuje s dobou do dosažení maximální plazmatické koncentrace přibližně 1,3 hodiny. Nebyla pozorována žádná akumulace. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti bilastinu je 61 %.
Distribuce: Studie in vitro a in vivo prokázaly, že bilastin je substrátem Pgp (viz Interakce s ketokonazolem, erytromycinem a diltiazemem v části Interakce) a OATP (viz Interakce s grapefruitovou šťávou v části Interakce). Zdá se, že bilastin není substrátem transportéru BCRP ani renálních transportérů OCT2, OAT1 a OAT3. Na základě studií in vitro se neočekává, že by bilastin inhiboval následující transportéry v systémové cirkulaci: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 a NTCP, protože u P-gp, OATP2B1 a OCT1 byla zjištěna pouze mírná inhibice s odhadovanou IC50 ≥ 300 μM, což je mnohem více než vypočtená klinická plazmatická Cmax, a proto tyto interakce nebudou klinicky relevantní. Na základě těchto výsledků však nelze vyloučit inhibici transportérů přítomných ve střevní sliznici, např. P-gp, bilastinem.
V terapeutických dávkách je bilastin z 84-90 % vázán na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace: Bilastin ve studiích in vitro neindukoval ani neinhiboval aktivitu izoenzymů CYP450.
Eliminace: Ve studii hmotnostní bilance provedené u zdravých dobrovolníků bylo po podání jednorázové dávky 20 mg 14C-bilastinu téměř 95 % podané dávky získáno zpět močí (28,3 %) a stolicí (66,5 %) jako nezměněný bilastin, což potvrzuje, že bilastin není u lidí významně metabolizován. Průměrný eliminační poločas vypočítaný u zdravých dobrovolníků byl 14,5 h.
Linearita: Bilastin vykazuje ve studovaném dávkovém rozmezí (5 až 220 mg) lineární farmakokinetiku s nízkou interindividuální variabilitou.
Postižení ledvin: Ve studii u osob s poruchou funkce ledvin se průměrná hodnota (SD) AUC0-∞ zvýšila ze 737,4 (±260,8) ngxhr/ml u osob bez poruchy (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) na: 967,4 (±140,2) ngxhr/ml u subjektů s mírným postižením (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml u subjektů se středně těžkým postižením (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2) a 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml u subjektů s těžkým postižením (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). Průměrný (SD) poločas bilastinu byl 9,3 h (± 2,8) u subjektů bez poruchy, 15,1 h (± 7,7) u subjektů s mírnou poruchou, 10,5 h (± 2,3) u subjektů se střední poruchou a 18,4 h (± 11,4) u subjektů s těžkou poruchou. Vylučování bilastinu močí bylo v podstatě úplné po 48 -72 h u všech subjektů. Neočekává se, že by tyto farmakokinetické změny měly klinicky relevantní vliv na bezpečnost bilastinu, protože plazmatické hladiny bilastinu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou stále v rozmezí bezpečnosti bilastinu.
Porucha funkce jater: Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje u osob s poruchou funkce jater. Bilastin není u člověka metabolizován. Vzhledem k tomu, že výsledky studie s poruchou funkce ledvin naznačují, že se na eliminaci podílí především renální eliminace, očekává se, že biliární exkrece se na eliminaci bilastinu podílí pouze okrajově. Neočekává se, že by změny funkce jater měly klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku bilastinu.
Starší lidé: U osob starších 65 let jsou k dispozici pouze omezené údaje. Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly, pokud jde o PK bilastinu u starších osob starších 65 let ve srovnání s dospělou populací ve věku 18 až 35 let.
Pediatrická populace: U dospívajících (12 až 17 let) nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje, protože pro tento přípravek byla považována za vhodnou extrapolace z údajů pro dospělé.
Toxikologie: Předklinické údaje o bezpečnosti:
Ve studiích reprodukční toxicity byly účinky bilastinu na plod (preimplantační a postimplantační ztráta u potkanů a neúplná osifikace lebečních kostí, hrudních kostí a končetin u králíků) pozorovány pouze při dávkách toxických pro matku. Úrovně expozice při NOAEL dostatečně převyšují (> 30násobně) expozici u člověka při doporučené terapeutické dávce.
Ve studii fertility u potkanů nevyvolal bilastin podávaný perorálně v dávce až 1000 mg/kg/den žádný účinek na samičí a samčí reprodukční orgány. Ukazatele páření, plodnosti a březosti nebyly ovlivněny.
Jak vyplývá z distribuční studie u potkanů se stanovením koncentrací léčiva pomocí autoradiografie, bilastin se nekumuluje v CNS.
.