Depatuxizumab mafodotin, známý také jako ABT-414, je zkoušený monoklonální (mAb) konjugát protilátky proti receptoru epidermálního růstového faktoru (anti-EGFR) neboli ADC. Jako ADC je depatuxizumab mafodotin (ABT-414) navržen tak, aby byl stabilní v krevním řečišti a uvolňoval silnou cytotoxickou látku až po vstupu do cílových nádorových buněk.
Výzkumníci společnosti Abbvie vyvíjejí tento lék se složkami licencovanými od společností Life Science Pharmaceuticals a Seattle Genetics.
AbbVie jej vyhodnocuje pro léčbu dospělých pacientů s glioblastomem s amplifikací EGFR, což je agresivní zhoubný primární nádor mozku. V roce 2014 udělil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropská agentura pro léčivé přípravky označení léku pro vzácná onemocnění pro léčbu glioblastomu u dospělých, respektive gliomu. V roce 2016 udělil úřad FDA označení vzácného onemocnění depatuxizumabu mafodotinu (ABT-414) pro léčbu dětských pacientů s difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG) s amplifikací EGFR. ABT-414 je zkoumaná sloučenina
Mechanismus účinku
ABT-414 působí na nádorové buňky spojením antimikrotubulární látky monometyl auristatinu F (MMAF) s protilátkou namířenou proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) nebo mutantnímu EGFRvIII.
Tato kombinace v jednom léčivém přípravku se nazývá konjugát protilátky a léčiva neboli ADC.
Jako konjugát protilátky a léčiva je depatuxizumab mafodotin (ABT-414) navržen tak, aby byl stabilní v krevním řečišti a aby se silná chemoterapeutická látka uvolňovala pouze uvnitř cílových nádorových buněk. Probíhají studie s cílem zjistit, zda tento přístup může snížit toxické vedlejší účinky tradiční chemoterapie a zároveň zvýšit protinádorovou aktivitu.
Klinické studie
Depatuxizumab mafodotin (ABT-414) je v současné době zkoušen ve studiích fáze I/II pro léčbu multiformního glioblastomu (GBM), nejčastějšího a nejagresivnějšího zhoubného primárního nádoru mozku. ABT-414 je rovněž v klinických studiích pro léčbu pacientů s dlaždicobuněčnými nádory, včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Zkoušený léčivý přípravek je zkoušenou látkou a jeho účinnost a bezpečnost nebyla stanovena FDA ani žádným jiným zdravotnickým orgánem.
V retrospektivní, observační klinické studii, jejímž cílem bylo přezkoumat rohovkovou toxicitu nebo CT u pacientů s glioblastomem, výzkumníci pozorovali, že depatuxizumab mafodotin (ABT-414) vykazuje velmi slibné předběžné výsledky.
U všech zúčastněných pacientů se však objevila rohovková toxicita, která vedla k vysilujícím očním příznakům. Pozorované příznaky zahrnovaly bolest očí, světloplachost, zarudlé oči a zhoršené vidění a jejich závažnost se u jednotlivých pacientů lišila.
Z 12 zúčastněných pacientů museli 4 přerušit léčbu, zatímco u ostatních bylo nutné snížit dávkování přípravku Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414). U těchto pacientů se rohovková toxicita projevovala intraepiteliálními rohovkovými cystami, filamentární keratitidou, rohovkovými abrazemi, whorlovou keratopatií, stromálními opacitami a bodovými epiteliálními erozemi, které připomínaly pokročilou dysfunkci limbálních kmenových buněk. Tito pacienti byli v rámci studie Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) léčeni lokálním dexametazonem, nicméně výzkumníci konstatovali, že prednisolon acetát 1 % byl účinnější při stabilizaci a zvrácení rohovkové toxicity.
Pro tuto a další příbuzné léčby GBM konjugátem protilátky a léku jsou nutné další studie vztahu mezi EGFR v rohovce a mechanismem účinku depatuxizumabu mafodotinu (ABT-414) a protokol pro léčbu nebo prevenci rohovkové toxicity.
.