Doporučení pro používání antiretrovirotik u těhotných žen s infekcí HIV a intervence ke snížení perinatálního přenosu HIV v USA

Nukleosidové a nukleotidové analogové inhibitory reverzní transkriptázy

Lamivudin (Epivir, 3TC)

Studie na zvířatech

Karcinogenita
Bylo zjištěno, že lamivudin (3TC) má slabou mutagenní aktivitu v jednom testu in vitro, ale nebyly zjištěny žádné důkazy genotoxicity in vivo u potkanů při 35 až 45násobku expozice pozorované u lidí, kteří dostávali standardní dávku. Dlouhodobé studie na zvířatech neprokázaly žádný důkaz karcinogenity při expozicích, které byly 10krát (u myší) a 58krát (u potkanů) vyšší než expozice pozorovaná u lidí, kteří dostávali standardní dávku.1

Reprodukce/plodnost
U potkanů, kteří dostávali 3TC v dávkách až 4 000 mg/kg denně, které vytvářely plazmatické hladiny 47 až 70krát vyšší než hladiny pozorované u lidí, kteří dostávali standardní dávku, nebyly zjištěny žádné důkazy o zhoršené plodnosti a žádné účinky na přežívání, růst nebo vývoj potomků až do doby odstavení.1

Teratogenita/nežádoucí výsledky těhotenství
Neexistují žádné důkazy o teratogenitě vyvolané 3TC u potkanů a králíků při plazmatických koncentracích 3TC, které jsou 35krát vyšší než koncentrace pozorované v lidské plazmě. U králíků byla pozorována časná embryonální letalita při expozici, která byla podobná lidské terapeutické expozici, ale u potkanů nebyla pozorována žádná časná embryonální letalita při expozici 3TC, která byla 35krát vyšší než expozice pozorovaná u lidí, kteří dostávali standardní dávku.1

Placentární a mateřské mléko
Ve studiích na březích potkanech byl 3TC přenesen na plod přes placentu.1

Studie na lidech v těhotenství

Farmakokinetika
V analýze vzorků získaných od 228 těhotných žen v předporodním (114), intrapartálním (123) a poporodním období (47), kdy všechny účastnice dostávaly standardní dávky 3TC jednou denně nebo dvakrát denně,2 ženy měly během těhotenství o 22 % vyšší zjevnou clearance než v období po porodu, ale výsledná nižší expozice 3TC u těhotných žen nebyla subterapeutická a byla relativně blízká expozici dříve uváděné u netěhotných dospělých.2 Proto není nutná žádná úprava dávky 3TC během těhotenství.

Přechod přes placentu a mateřské mléko
3TC u lidí snadno přechází přes placentu a dosahuje koncentrací v pupečníkové krvi srovnatelných s plazmatickými koncentracemi matky.3 Ve studii 123 párů matka a dítě byl placentární přestup, vyjádřený jako poměr plochy pod křivkou (AUC) plodu k ploše pod křivkou matky, 0,86. Kumulace 3TC v plodové vodě, vyjádřená jako poměr AUC plodové vody a plodu, byla 2,9.2 Vylučování 3TC močí plodem může způsobit kumulaci 3TC v plodové vodě.4

3TC se vylučuje do lidského mateřského mléka. Ve studii provedené v Keni na 67 kojících matkách, které dostávaly kombinovaný režim zidovudinu, 3TC a nevirapinu, byl medián koncentrace 3TC v mateřském mléce 1 214 ng/ml a medián poměru koncentrace 3TC v mateřském mléce ke koncentraci v plazmě 2,56.5 U kojenců, kteří byli vystaveni 3TC pouze prostřednictvím mateřského mléka, byl medián plazmatické koncentrace 3TC 23 ng/ml (inhibiční koncentrace 50% 3TC proti divokému typu HIV = 0,6-21 ng/ml). V samostatné studii kojících žen v Malawi, které dostávaly 3TC v kombinaci s tenofovir disoproxil fumarátem a efavirenzem, byly koncentrace 3TC v mateřském mléce vyšší než v mateřské plazmě po 1 měsíci (3,29krát vyšší) a 12 měsících (2,35krát vyšší) po porodu. Naproti tomu hladiny v plazmě kojenců ve věku 6 a 12 měsíců vykazovaly medián koncentrací 3TC pouze 2,5 ng/ml (s mezikvartilovým rozmezím 2,5-7,6), respektive 0 ng/ml (s IQR 0-2,5).6 Nižší expozici 3TC u těchto starších dětí lze přičíst zvýšení renální clearance s věkem.

Teratogenita/nežádoucí výsledky těhotenství
Na základě prospektivních hlášení do Antiretrovirálního registru těhotenství (APR) dospěl FDA k závěru, že neexistuje žádný rozdíl mezi celkovým rizikem vrozených vad u lamivudinu ve srovnání se základní mírou vrozených vad ve Spojených státech.1

V rozsáhlé francouzské kohortě byla expozice 3TC během prvního trimestru spojena se zvýšeným rizikem celkových vrozených vad (upravený poměr šancí = 1,37; 95% interval spolehlivosti , 1,06-1,73), nikoli však s vadou v některém specifickém orgánovém systému nebo specifickou vrozenou vadou.7 Registr antiretrovirových těhotenství však sledoval dostatečný počet expozic 3TC v prvním trimestru, aby zjistil nejméně 1,5násobné zvýšení rizika celkových vrozených vad a nejméně dvojnásobné zvýšení rizika kardiovaskulárních a genitourinárních vad (častější třídy vrozených vad v obecné populaci). U 3TC takové zvýšení rizika vrozených vad pozorováno nebylo. Mezi případy expozice 3TC v prvním trimestru, které byly hlášeny APR, byla prevalence vrozených vad 3,1 % (167 z 5 353 živě narozených dětí; 95% CI, 2,7 % až 3,6 %) ve srovnání s 2,7% celkovou prevalencí v americké populaci na základě sledování Centers for Disease Control and Prevention8.

Analýza údajů z Antiretrovirálního registru těhotenství prokázala nižší riziko spontánních potratů, indukovaných potratů a předčasných porodů při užívání režimů obsahujících lamivudin než při užívání antiretrovirových režimů, které lamivudin neobsahují.9

Jiné informace o bezpečnosti
V rozsáhlé americké kohortové studii kojenců bez HIV narozených ženám s HIV nebyla expozice 3TC během těhotenství spojena se zvýšeným rizikem nežádoucích výsledků u kojenců v žádné z hodnocených oblastí růstu, sluchu, jazyka, neurologie, neurologického vývoje, metabolismu, hematologie/klinické chemie a laktátu v krvi.10

Výňatek z tabulky 10

Poznámka: Při použití FDC tablet naleznete informace o dávkování a bezpečnosti jednotlivých složek FDC tablet během těhotenství v dalších částech přílohy B a v tabulce 10.

1. Lamivudin (Epivir) . Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 2019. Dostupné na: : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected women and their offspring. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretroviral concentrations in breast-feeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrations of tenofovir, lamivudine and efavirenz in mothers and children enrolled under the option B-plus approach in Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Dostupné na internetu: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Řídící výbor registru antiretrovirových těhotenství. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019 (Mezinárodní průběžná zpráva o antiretrovirovém registru těhotenství za období 1. ledna 1989-31. ledna 2019). Wilmington, NC: Koordinační centrum registru. 2019. Dostupné na: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Dostupné na: …………………: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral exposure during pregnancy and adverse outcomes in HIV-exposed uninfected infants and children using a trigger-based design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.