Frontiers in Surgery

Introduction

Karcinom prostaty (PCa) je nejčastější malignitou v západních zemích a druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění u mužů (1). Mezi nejuznávanější rizikové faktory vzniku PCa patří zvyšující se věk, etnický původ a rodinná anamnéza (2). Rodinná predispozice naznačuje dědičnou genetickou složku onemocnění (3), ale tvoří pouze menšinu (5-10 %) případů PCa. V důsledku toho jsou predisponující environmentální a genetické faktory u většiny pacientů stále neznámé (4, 5). Krevní skupina AB0 je dědičná vlastnost, která souvisí s výskytem i prognózou několika malignit (6-8). Pro vysvětlení pozorované souvislosti mezi krevní skupinou AB0 a rizikem rakoviny bylo navrženo několik pravděpodobných mechanismů, včetně zánětu, imunitního dohledu nad maligními buňkami, mezibuněčné adheze a membránové signalizace.

Antigeny krevní skupiny AB0 (ABH) jsou glykoproteiny exprimované na povrchu červených krvinek. Fenotypové antigeny A a B jsou terminální sacharidy syntetizované adicí jednotlivých cukrů katalyzovanou řadou specifických glykosyltransferáz. Fenotyp 0 je charakterizován nepřítomností glykosyltransferáz A a B, takže je přítomna pouze páteřní bílkovina, antigen H. Fenotyp 0 je charakterizován nepřítomností glykosyltransferáz A a B, takže je přítomna pouze páteřní bílkovina, antigen H. Antigeny červených krvinek mají různé funkce, včetně strukturální integrity membrán, transportu molekul přes membrány a adheze (9). Vedle exprese na červených krvinkách jsou antigeny ABH exprimovány také v různých epiteliálních buňkách včetně urotelu, gastrointestinální sliznice a plic. Několik studií prokázalo změny vzorce exprese ABH v nádorových buňkách podle stupně nádoru a progrese onemocnění, což naznačuje možnou souvislost mezi krevní skupinou AB0 a rizikem vzniku některých epiteliálních malignit (8, 10). Nedávné studie prokázaly, že jedinci s krevní skupinou A, AB nebo B mají zvýšený výskyt karcinomu pankreatu ve srovnání s jedinci s krevní skupinou 0, přičemž nejvyšší riziko mezi bylo zjištěno v souvislosti s krevní skupinou B (8). Podobně bylo zjištěno, že krevní sérotyp A je spojen s vyšším rizikem rakoviny žaludku, prsu a vaječníků (11). Na druhé straně krevní skupina 0 souvisela s nejvyšší mírou recidivy a progrese po transuretrální resekci močového měchýře, a byla tak spojena s horší prognózou u pacientů s neinvazivním uroteliálním karcinomem močového měchýře (6).

Na základě současných důkazů o prediktivní roli krevní skupiny u několika malignit jsme předpokládali, že typ krevní skupiny lze použít jako další parametr, který usnadňuje hodnocení rizik a pomáhá odhadnout prognózu po operaci u pacientů s PCa. V současné literatuře jsou k dispozici pouze omezené klinické důkazy týkající se krevní skupiny a PCa obecně, které prokázaly rozporuplné výsledky (12-14) V současné době navíc existuje pouze jedna studie se zvláštním zaměřením na vliv krevních skupin na výsledek u pacientů po radikální prostatektomii (RP) (13). Na 555 pacientech s PCa podstupujících RP autoři prokázali, že krevní skupina AB0 je nezávislým prediktorem biochemické recidivy (BCR) v multivariabilní analýze, nikoli však v univariabilní analýze.

Cílem této studie proto bylo přidat další informace do probíhající diskuse analýzou korelace krevní skupiny AB0/Rh a její distribuce v rámci pacientů s PCa, patologie nádoru, recidivy a mortality u pacientů s lokalizovaným PCa podstupujících RP s využitím velkého souboru dat z jednoho centra čítajícího 3 574 pacientů.

Materiál a metody

Studovaná populace

Studie byla schválena institucionální revizní komisí. Do studie bylo zařazeno celkem 3 582 pacientů s klinicky lokalizovaným PCa, kteří podstoupili RP na našem pracovišti v letech 2009-2010. Ti s neúplným souborem údajů a chybějícím sledováním byli vyřazeni (n = 8), takže pro analýzu bylo k dispozici 3 574 pacientů.

Radikální prostatektomie byla provedena pomocí otevřeného retropubického přístupu (n = 3 220) nebo roboticky asistovaného laparoskopického přístupu (n = 354), jak bylo popsáno dříve (15). U pacientů se středním a vysokým rizikem byla provedena disekce lymfatických uzlin podle D’Amica v souladu s pokyny Evropské urologické asociace (EAU) pro PCa (16). Chirurgické vzorky byly zpracovány podle standardních histopatologických postupů a hodnoceny zkušenými uropatology v centru s vysokým objemem operací (>2 000 vzorků prostatektomie ročně). Nádory byly stagovány podle TNM stagingového systému American Joint Committee on Cancer z roku 2007 a histopatologický grading byl přiřazen podle Gleasonova systému (17).

Všichni účastníci podstoupili před RP sérologické vyšetření. Laboratorní potvrzení krevní skupiny AB0 a Rh bylo získáno na oddělení transfuzního lékařství Univerzitní nemocnice Hamburg-Eppendorf. Jako kontrola byla použita referenční distribuce AB0 německé populace (18).

Studijní proměnné

Studijní proměnné zahrnovaly krevní skupinu AB0/Rh, věk, předoperační prostatický specifický antigen (PSA), objem prostaty (transrektální ultrazvuk), Gleasonovo skóre (vzorek), pT-stadium, pN-stadium, chirurgický okraj, BCR a mortalitu po RP. Sledování pacientů spočívalo v testování PSA každé 3-6 měsíců během prvních 2 let po RP, BCR byla definována jako hladina PSA ≥0,2 ng/ml.

Souvislost mezi krevní skupinou AB0 a klinicko-patologickými proměnnými byla hodnocena pomocí chí-kvadrát testů a t-testů. V Coxově regresní multivariabilní analýze (log-rank testy) byl hodnocen vliv krevní skupiny, předoperačního PSA, Gleasonova skóre, stadia pT, stavu pN a chirurgického okraje na přežití bez BCR s cílem vyhodnotit prognostické hodnoty pro přežití. Pravděpodobnost přežití bez BCR byla porovnána ve skupinách 0, A, B a AB pomocí Kaplan-Meierovy analýzy a log-rank testu.

Všechny testy byly dvouvýběrové a p-hodnoty <0,05 byly považovány za statisticky významné. Statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru JMP v9.0.2 (SAS Institute, Inc, Cary, NC, USA) a R v2.13.1 (R Project for Statistical Computing, www.R-project.org).

Výsledky

K závěrečným analýzám bylo zařazeno celkem 3 574 pacientů s klinicky lokalizovaným PCa, medián věku při operaci byl 65 let (rozmezí: 38-80) a medián sledování 36,9 měsíce (tabulka 1).

Rozdělení krevní skupiny AB0/Rh u pacientů s PCa

Rozdělení krevní skupiny AB0 u pacientů s PCa před RP bylo následující: 0 u 1 350 (38 %), A u 1 605 (45 %), B u 445 (12 %) a AB u 174 (5 %) pacientů, 83 % pacientů bylo Rh pozitivních (tabulka 1). Referenční rozdělení pro německou populaci je uvedeno takto (18): 0 u 41 %; A u 43 %; B u 11 %; AB u 5 %; Rh pozitivní: 85 %. Celkové rozložení krevních skupin AB0 i Rh ve studovaném souboru odpovídalo rozložení pozorovanému v německé mužské populaci.

Žádné významné rozdíly v klinicko-patologických charakteristikách u pacientů s PCa podle krevních skupin AB0/Rh

Většina pacientů měla klinicky lokalizovaný PCa se středně rizikovým profilem. Nejčastěji uváděné Gleasonovo skóre bylo 3 + 4 (66,9 %) a 63,3 % pacientů mělo předoperační hladinu PSA v rozmezí 4-10 ng/ml. pT2 tumory byly zjištěny u 68,7 % a negativních okrajů bylo dosaženo u 81,3 % pacientů. Medián objemu prostaty byl 40 ml a postižení lymfatických uzlin bylo diagnostikováno u 224 (6,3 %) pacientů (tab. 1). Mezi pacienty s různými krevními skupinami AB0 nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v klinickopatologických charakteristikách. Mírně vyšší procento pokročilého stadia nádoru (≥pT3b) bylo zjištěno u pacientů s krevní skupinou AB ve srovnání s krevními skupinami 0, A a B (16,1, 12,6, 9,9 a 13,7 %, p = 0,033). Populace pacientů s krevní skupinou AB také vykazovala mírně zvýšený poměr negativního Rh faktoru (21,8 %) ve srovnání s ostatními krevními skupinami (16,9 %, p = 0,01) (tabulka 1).

Žádná významná prognostická hodnota krevní skupiny pro přežití bez BCR po RP

Podle multivariabilní cox regresní analýzy předoperační PSA, Gleasonovo skóre, pT-stadium, pN stav a chirurgický okraj významně a nezávisle korelovaly s přežitím bez BCR (vše p < 0,05) (tabulka 2). Vliv krevní skupiny AB0 na míru BCR jsme však nepozorovali (obr. 1). Dále jsme hodnotili prognostickou hodnotu krevní skupiny 0 ve srovnání s krevními skupinami, které nejsou 0, a také v rámci alternativních krevních skupin A/B/AB s nevýznamnými výsledky (tabulka 2). I když byla provedena subanalýza pouze s pacienty s pozitivním nebo negativním stavem okraje, vliv AB0/Rh na BCR zůstal nevýznamný (obr. 2A,B). Navíc ani stav pacientů s Rhesus faktorem neměl žádný vliv na přežití bez BCR (p = 0,74).

Diskuse

Možné souvislosti mezi krevní skupinou AB0 a rizikem vzniku některých epiteliálních malignit, včetně karcinomu slinivky břišní, kolorekta a žaludku, byly často uváděny (19, 20). Krevní skupiny AB0/Rh jsou navíc u většiny pacientů k dispozici ještě před chirurgickým zákrokem, a proto se nabízejí jako ideální doplňkový marker bez nutnosti dalších kroků laboratorního zpracování.

Před několika desetiletími imunohistochemické studie naznačily, že buňky PCa pocházející od pacientů vykazují odlišné vzorce exprese ABH než normální/benigní buňky prostaty (21). Vzhledem k tomu, že jak krevní skupina AB0, tak exprese jejího antigenu na tkáni souvisí s výskytem, progresí onemocnění a výsledkem u několika malignit (8, 22, 23), naznačuje taková změněná exprese antigenu ABH v prostatické tkáni možný vliv krevní skupiny na maligní transformaci prostatických buněk.

V nedávné studii publikované Marktem a kolegy (14) byl analyzován vztah mezi krevní skupinou AB0 a rizikem výskytu agresivního PCa. Autoři analyzovali soubor dat 2 774 pacientů s agresivním PCa a 4 443 pacientů bez PCa jako kontrol. Na základě těchto dat se nepodařilo prokázat významnou korelaci mezi krevní skupinou AB0 nebo „dávkou“ alel A nebo B a rizikem agresivního PCa. Autoři sice uvedli také údaje o mortalitě specifické pro nádorové onemocnění a celkové mortalitě stratifikované podle krevních skupin, studie však nezahrnovala informace o léčbě PCa. Navíc byli zahrnuti pouze pacienti s agresivními nádory, což by mohlo maskovat potenciální vliv různých krevních skupin.

Tyto výsledky jsou v souladu se studií vedenou Kvistem a jeho kolegy, která neprokázala žádnou souvislost mezi krevní skupinou AB0 a přežitím pacientů s PCa léčených metodou watchful waiting. Tato studie byla omezena především malým počtem případů (n = 279) (12). Zajímavé je, že jediná studie zaměřená na pacienty po RP zahrnující 555 japonských pacientů nedávno uvedla, že krevní skupina 0 byla významně spojena se sníženým rizikem BCR po RP v multivariační, nikoli však univariační analýze (13). V subanalýze pacientů s negativním chirurgickým okrajem byla pětiletá míra bez BCR u krevní skupiny 0 významně vyšší než u skupiny A (91,2 vs. 71,0 %; p = 0,026). V této studijní kohortě mělo 46,3 % pacientů pozitivní okraj i přes klinické stadium T1c u 74,2 % pacientů. Patologické stadium (pT) nebylo uvedeno.

Naše retrospektivní kohorta 3 574 pacientů s klinicky lokalizovaným PCa je dosud největší analyzovanou kohortou, jejímž cílem je určit možný vliv krevních skupin AB0 i Rh na charakteristiky nádoru a výsledek po RP. V této studii měla většina pacientů nádory pT2 (68,7 %) a 18,6 % mělo pozitivní stav okrajů. Na základě těchto údajů jsme nemohli prokázat žádný významný vliv krevních skupin AB0/Rh na klinicko-patologické charakteristiky (předoperační PSA, Gleasonovo skóre, objem prostaty, stadium pT, stav pN a chirurgický okraj) a přežití bez BCR po kurativní RP. Navíc při provedení subanalýzy pouze s pacienty s pozitivním nebo negativním stavem okraje zůstal vliv AB0/Rh na BCR nevýznamný. Proto jsme nemohli reprodukovat výsledky japonské studie (13). Na rozdíl od jiných malignit, jako je karcinom slinivky břišní nebo močového měchýře, krevní skupina AB0/Rh neposkytovala u PCa žádnou prognostickou hodnotu.

Naše studie má několik důležitých omezení. V první řadě jsou to omezení, která jsou vlastní retrospektivním analýzám, a absence kontrolní skupiny. Dále naše studijní kohorta obsahuje převážně lokalizovaný PCa s nízkým až středním rizikovým profilem (Gleasonovo skóre 3 + 4 u 66,9 %, předoperační PSA 4-10 ng/ml u 63,3 %, pT2 u 68,7 % a negativní okraje u 81,3 % pacientů), což umožňuje předvýběr pacientů s příznivou prognózou. Kromě toho je celková distribuce AB – na rozdíl od ostatních krevních skupin – obecně málo početná (4,9 %). Některá pozorování, jako například mírně zvýšený poměr negativního Rh faktoru (21,8 %) u pacientů s AB ve srovnání s ostatními krevními skupinami (16,9 %, p = 0,01), by mohla být možná posílena v důsledku vzácnosti Rh-negativního typu AB, což brání staticky významnému zjištění korelace v rámci této podskupiny. V neposlední řadě chyběly informace o genotypu příslušné krevní skupiny.

Kromě výše uvedených charakteristik nelze při diskusi o korelaci krevní skupiny AB0 s nádorovým onemocněním nikdy opomenout environmentální, geografické a rasové aspekty. Rasové a etnické rozdíly v krevních skupinách i v PCa jsou dobře známy (24, 25). V Evropě, kde je PCa nejčastějším zhoubným onemocněním a druhou nejčastější příčinou úmrtí mužů v souvislosti s rakovinou (1), jsou nejčastějšími krevními skupinami A a 0, které se od západu na východ zvyšují k alele B. V Evropě jsou nejčastějšími krevními skupinami A a 0. Naproti tomu asijské země s nejnižší incidencí a nízkým stupněm PCa se vyznačují vysokým výskytem typu B a relativně nízkou frekvencí 0, stejně jako menší populací s negativním Rh faktorem (26). V tomto ohledu se naše výsledky liší od současné studie u japonských pacientů s relativně vysokým stavem pozitivních okrajů a BCR po kurativní RP (13).

K vysvětlení vlivu krevní skupiny na výskyt a progresi karcinomu bylo navrženo několik mechanismů, které však stále zůstávají nejasné. V případě karcinomu močového měchýře byla navržena chromozomální aberace, protože gen AB0 se nachází na chromozomu 9q34, což je oblast, která je u karcinomu močového měchýře často alterována (27). Vzhledem k tomu, že gen AB0 ve skutečnosti kóduje glykosyltransferázy, které katalyzují přenos cukrů na antigen H (0), výskyt rakoviny močového měchýře potenciálně koreluje s krevní skupinou 0. Naproti tomu bylo zjištěno, že jedinci s jinými krevními skupinami než 0 (A, AB a B) mají zvýšené riziko vzniku rakoviny žaludku a naznačují specifickou roli krevní skupiny pro rakovinu.

V souvislosti s PCa probíhá několik snah o objasnění role krevní skupiny v přežití po léčbě. Bylo již uvedeno, že pacienti s krevní skupinou jinou než 0 by měli mít po RP zvýšené riziko žilní tromboembolie, což by mohlo mít vliv na výsledek (28). Dokonce nedávno publikovaná studie prokázala, že sérové protilátky proti krevní skupině A předpovídají přežití po PROSTVAC-VF (terapeutická protinádorová vakcína na bázi poxviru ve fázi III klinických studií pro léčbu pokročilého PCa) a měly by být považovány za nový potenciálně prediktivní biomarker pro PROSTVAC-VF (29). Ačkoli jsme v naší studii nepozorovali žádnou jasnou souvislost mezi krevní skupinou AB0/Rh a patologií nádoru a výsledkem léčby, tyto důkazy přesto naznačují prediktivní roli krevní skupiny v epidemiologii a klinickém výsledku PCa, zejména s ohledem na odpověď na léčbu.

Předkládaná studie s 3 574 pacienty je dosud největší studií analyzující vliv krevních skupin AB0 nebo Rh na patologii a výsledek po RP a obohacuje literaturu o důležité poznatky.

Závěrem lze říci, že naše údaje nenaznačují žádnou relevantní souvislost krevní skupiny AB0/Rhesus s nepříznivými klinickopatologickými charakteristikami nádoru nebo onkologickým výsledkem po operaci na rozdíl od několika jiných malignit. Nicméně je indikován další výzkum s cílem posoudit možnou souvislost mezi genotypem krevní skupiny nebo expresí jejího antigenu na tkáni PCa a prognózou v rámci různých terapeutických skupin včetně PCa vysokého stupně nebo pokročilého PCa, které nebyly v našem souboru dostatečně reflektovány.

Informovaný souhlas

Informovaný souhlas byl získán od všech jednotlivých účastníků zařazených do studie.

Etické prohlášení

Všechny postupy prováděné ve studiích zahrnujících lidské účastníky byly v souladu s etickými normami institucionální a/nebo národní výzkumné komise a s Helsinskou deklarací z roku 1964 a jejími pozdějšími dodatky nebo srovnatelnými etickými normami.

Příspěvky autorů

SO, DT a TS: podstatný podíl na koncepci nebo návrhu práce, vypracování návrhu práce, konečné schválení verze k publikaci. PM: podstatný podíl na koncepci nebo návrhu práce, vypracování návrhu práce, konečné schválení verze ke zveřejnění. FC: získání, analýza nebo interpretace údajů pro práci, kritická revize práce z hlediska důležitého intelektuálního obsahu, konečné schválení verze určené ke zveřejnění. PT: získávání, analýza nebo interpretace údajů pro práci, kritická revize práce z hlediska důležitého intelektuálního obsahu, konečné schválení verze určené ke zveřejnění. SP: získání, analýza nebo interpretace údajů pro práci, kritická revize z hlediska důležitého intelektuálního obsahu, konečné schválení verze ke zveřejnění. JLH, JH a MG: získání, analýza nebo interpretace dat pro práci, kritická revize z hlediska důležitého intelektuálního obsahu, konečné schválení verze k publikaci. Všichni autoři souhlasili s odpovědností za všechny aspekty práce při zajištění toho, že otázky týkající se přesnosti nebo integrity jakékoli části práce budou náležitě prošetřeny a vyřešeny.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Zpracovávající redaktor prohlásil, že s několika autory (FC, SP, JH a DT) má společnou afiliaci, avšak žádnou jinou spolupráci.

.