Abstract
Aplikace 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA) na myší kůži vede k velké a rychlé indukci epidermální ornitindekarboxylázy (ODC; EC 4.1.1.17), což je fenotypová změna, která je považována za zásadní pro vznik kožních nádorů. Indukce aktivity ODC působením TPA byla inhibována předchozím ošetřením kůže inhibitory syntézy prostaglandinů v pořadí indometacin > naproxen > kyselina flufenamová > kyselina acetylsalicylová. Naproti tomu dexametazon, steroidní protizánětlivé léčivo, byl v dávce 280 nmol neúčinný.
Bylo zjištěno, že inhibiční účinek indometacinu na indukci ODC je specifický. Dávka indometacinu 280 nmol, která inhibovala indukci aktivity ODC z 80 %, neinhibovala TPA indukci aktivity S-adenosylmethionin dekarboxylázy a cyklické adenosin 3′:5′-monofosfát fosfodiesterázy (EC 3.1.4.17). Kromě toho léčba indometacinem neovlivnila normální syntézu epidermálních proteinů ani DNA.
Inhibice indukce aktivity ODC TPA inhibitory syntézy prostaglandinů byla zcela překonána současnou aplikací přibližně 25 až 100 nmol prostaglandinů E1, E2, D2 nebo 6,9-thio analogu prostaglandinu I2 s TPA. Naproti tomu prostaglandiny F1α a F2α, 6-keto-prostaglandin F1α nebo kyselina arachidonová v dávkách až 100 nmol byly neúčinné. Aplikace 17 nmol TPA vedla k přibližně trojnásobnému zvýšení epidermálních hladin prostaglandinů E a F a toto zvýšení bylo blokováno předběžným ošetřením 280 nmol indometacinu.
Aplikace 280 nmol indometacinu před každým ošetřením TPA významně inhibovala tvorbu kožních papilomů. Samotný prostaglandin E2 nedokázal vyvolat aktivitu epidermálního ODC ani podpořit vznik kožních nádorů v iniciačním/promočním experimentu. Byla však pozorována potenciace TPA indukované aktivity ODC prostaglandinem E2.
Zjištění, že aplikace indometacinu před léčbou TPA inhibuje akumulaci prostaglandinů, indukci aktivity ODC a tvorbu kožních papilomů, naznačují, že a) prostaglandiny E1, E2, D2 a I2 mohou hrát roli v indukci aktivity ODC TPA a že b) aktivita ODC indukovaná TPA může být důležitou součástí mechanismu propagace kožních nádorů.
.