Intersticiální deleční syndrom 4q zahrnující NR3C2 způsobující pseudohypoaldosteronismus

Abstrakt

Intersticiální a terminální delece chromozomu 4q jsou popisovány již řadu let a mají variabilní fenotyp v závislosti na velikosti přítomné delece. Klinické příznaky mohou zahrnovat opoždění vývoje, růstové obtíže, digitální rozdíly, dysmorfické rysy a srdeční anomálie. Zde prezentujeme případ kojence s pseudohypoaldosteronismem, u kterého byla zjištěna delece 4q31.21q31.23, včetně NR3C2. Bylo zjištěno, že heterozygotní mutace v NR3C2 způsobují autozomálně dominantní pseudohypoaldosteronismus typu 1 (PHA1A). Tento případ představuje vzácný případ PHA1A v důsledku přilehlé intersticiální delece a zdůrazňuje význam hodnocení pacientů s překrývajícími se delecemi na PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Zjištěná fakta

– Intersticiální a terminální delece chromozomu 4q mají variabilní fenotypy včetně opoždění vývoje, růstových obtíží, digitálních rozdílů, dysmorfních rysů a srdečních anomálií.

– Mutace v genu NR3C2, který se nachází na chromozomu 4q, způsobují autozomálně dominantní pseudohypoaldosteronismus typu 1 (PHA1A).

Novější poznatky

– V tomto případě se jedná o pacienta se vzácnou delecí 4q31.21q31.23 o velikosti 6,4 Mb, u kterého byl zjištěn PHA1A v důsledku delece NR3C2.

– Pacienti s delecí 4q včetně NR3C2 by měli být vyšetřeni na PHA1A, protože ten může být někdy nenápadný nebo minimálně symptomatický.

V literatuře je popsáno mnoho případů syndromu delece 4q, známého také jako 4q- syndrom, což je variabilní fenotyp, který může zahrnovat poruchu růstu, digitální anomálie, opoždění vývoje, poruchu autistického spektra, srdeční vady a vady skeletu . Incidence se odhaduje na 1 případ ze 100 000, přičemž většina delecí se vyskytuje de novo . Velikost těchto delecí a přesné body zlomu se liší, od malých intersticiálních delecí až po větší terminální delece. Zde uvádíme případ novorozence, u kterého byla zjištěna delece 4q31.21q31.23 o velikosti 6,4 Mb včetně NR3C2 (OMIM 600983), diagnostikovaná v rámci pseudohypoaldosteronismu (PHA). Překrývající se delece jsou v literatuře vzácné; ze 6 případů s překrývajícími se delecemi pouze 4 zahrnují 4q31.23; 2 případy byly identifikovány na základě karyotypu před dostupností microarray . NR3C2 kóduje mineralokortikoidní receptor, který reaguje na aldosteron a reguluje transkripci několika cílových genů pro podporu rovnováhy tekutin a homeostázy sodíku a draslíku . Bylo prokázáno, že heterozygotní patogenní varianty ztráty funkce v NR3C2 způsobují autozomálně dominantní pseudohypoaldosteronismus typu 1 (PHA1A; OMIM 177735) . Syndrom intersticiální delece 4q byl s PHA1A spojen jen vzácně a my o této neobvyklé situaci referujeme a diskutujeme klinické důsledky.

Klinická zpráva a metody

Pacientka byla poprvé vyšetřena genetiky jako hospitalizovaná ve 2 měsících věku kvůli abnormálnímu výsledku mikroarray. Kavkazský muž se narodil 32leté primigravidní matce císařským řezem ve 28. týdnu těhotenství z důvodu preeklampsie matky. Těhotenství bylo počato s pomocí klomifenu a intrauterinní inseminace kvůli anamnéze syndromu polycystických ovarií matky. Prenatální ultrazvukové vyšetření bylo normální s výjimkou dvoucestného pupečníku. Rodinná anamnéza byla pozoruhodná tím, že otec měl v anamnéze opožděnou řeč; jinak byla rodinná anamnéza bez pozoruhodností. Nebylo zjištěno žádné příbuzenství.

Při narození byly růstové parametry pro gestační věk následující: hmotnost 1 425 g (95. percentil, Z-skóre 1,6), délka 40,6 cm (96. percentil, Z-skóre 1,7) a obvod hlavy 28 cm (96. percentil, Z-skóre 1,7). Novorozenec byl kvůli nedonošenosti přeložen na jednotku intenzivní péče pro novorozence. Byla u něj zjištěna oboustranná tříselná kýla. Během pobytu na této jednotce měl kojenec významné elektrolytové abnormality včetně hyponatrémie, hyperkalémie, hyperkalcémie a metabolické acidózy. Jeho elektrolytové abnormality a zvýšená hladina aldosteronu nejvíce odpovídaly PHA. Ultrazvukové vyšetření ledvin a močového měchýře bylo normální a kojenec podstoupil operaci tříselné kýly. Abnormality elektrolytů se časem zlepšily díky medikamentózní léčbě (suplementace chloridu sodného a fludrokortizonu) a kojenec byl 75. den života propuštěn domů.

Vzhledem k diagnóze PHA byl proveden genový panel zahrnující sekvenování a analýzu delecí/duplikací SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G a NR3C2. Metody zahrnovaly extrakci DNA a následné sekvenování nové generace na přístroji Illumina MiSeq, zarovnané k lidskému referenčnímu genomu (GRCh37/hg19) pomocí Burrows-Wheeler Aligner. Analýza dávkování byla provedena normalizací hloubky čtení sekvenování nové generace. Tím byla zjištěna heterozygotní patogenní celogénová delece NR3C2 (body zlomu nebylo možné určit, uváděno jako c.1-?_2967?del).

Byla provedena chromozomální mikročipová analýza pomocí sond pro měření počtu kopií a jednonukleotidového polymorfismu na celogenomové matrici s platformou Affymetrix CytoScan HD. Data byla analyzována a uvedena s použitím sestavení 37.1 lidského genomu NCBI z února 2009 (hg19). Na základě výsledků array byla u pacienta a jeho rodičů provedena metafázní a interfázní FISH oblasti 4q31.22 pomocí sondy CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test).

Dítě se vrátilo na genetickou kliniku ve věku 9,75 měsíce (6,75 měsíce korigováno vzhledem k nedonošenosti). Přibližně do 5 měsíců věku vyžadoval výživu nazogastrickou sondou. Kojenec měl mírné vývojové opoždění; ve 2 měsících věku sahal po předmětech a v 9 měsících věku se nedůsledně přetáčel zepředu dozadu. V 9 měsících věku ještě neseděl bez opory. V rámci rané intervence se mu dostávalo terapií, včetně fyzioterapie a ergoterapie. Fyzikální vyšetření v té době bylo nápadné řídkým obočím, normálními očními víčky, bifidní špičkou nosu s obráceným nosem, normálním vzhledem uší, řídkým ochlupením pokožky hlavy a oboustrannou klinodaktylií 5. prstu. Růstové parametry (korigované na nedonošenost) zahrnovaly hmotnost 6,44 kg (1. percentil, Z-skóre -2,2), délku 64,8 cm (8. percentil, Z-skóre -1,4) a obvod hlavy 41,7 cm (3. percentil, Z-skóre -1,9). Pokud jde o léčbu jeho PHA, v 5 měsících věku byl vysazen fludrokortizon a zůstal na doplňcích chloridu sodného.

Výsledky

Chromozomální mikročip odhalil u pacienta deleci o velikosti přibližně 6,4 Mb od 4q31.21 do 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), včetně NR3C2 (obr. 1). Žádné další patologické varianty počtu kopií nebyly identifikovány. Tato delece byla potvrzena také metodou FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Oba rodiče vykazovali normální vzorec FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), což potvrzuje de novo původ u našeho pacienta. Nebyly zjištěny žádné rodičovské přestavby.

Diskuse

Prezentujeme vzácný případ syndromu intersticiální delece 4q s přidruženou PHA. Je známo, že PHA1A je způsoben heterozygotními mutacemi nebo poruchami v NR3C2 a dědí se autozomálně dominantním způsobem . Někteří jedinci mohou být PHA postiženi pouze subklinicky, a i ti, kteří postiženi jsou, mají obvykle mírný průběh a do několika let věku z potřeby léčby vyrostou. U pacientů s PHA1A byly také pozorovány rozsáhlé delece zahrnující jeden nebo více exonů NR3C2 .

V literatuře se uvádí, že jedinci s překrývajícími se delecemi v oblasti 4q mají opoždění řeči, potíže s učením, makrocefalii, frontální bosáž, prominující horní ret, bilaterální postaxiální polydaktylii a záchvaty . Ačkoli je v literatuře popsáno mnoho pacientů s delecí 4q, pouze 2 z nich měli znaky, které by mohly odpovídat PHA . Byla zaznamenána různá penetrance PHA, protože někteří jedinci s mutací NR3C2 nebyli postiženi nebo měli mírný fenotyp, který nebyl rozpoznán . Funkční studie naznačily, že mutace v NR3C2 způsobují onemocnění prostřednictvím haploinsuficience ; není proto překvapivé, že delece celého genu v tomto případě vedla ke klinickému fenotypu PHA1A . U dříve hlášeného pacienta s PHA1A byla zjištěna intragenová delece exonů 3-5 NR3C2 identifikovaná na microarray, což poskytuje další podporu pro ztrátu funkce prostřednictvím heterozygotní delece vedoucí ke vzniku PHA1A .

Náš pacient má několik společných rysů popsaných dříve u pacientů s překrývajícími se delecemi 4q, včetně opoždění vývoje, digitálních abnormalit a rozdílů ve tvaru nosu. Ačkoli u většiny pacientů nebyla PHA1A zaznamenána, je jistě možné, že subklinické případy byly přehlédnuty. Dva případy delecí zahrnující 4q31.23 identifikované na základě karyotypu nemají zmínku o elektrolytických abnormalitách; nejsou však k dispozici údaje z microarray, které by potvrdily body zlomu delecí a zařazení (nebo vyloučení) NR3C2 . U jednoho případu s diagnózou trigonocefalického syndromu Opitze C a PHA publikovaného v roce 1990 bylo později zjištěno, že obsahuje mikrodeleci 4q28.3q31.23, což vedlo k proximální deleci NR3C2 . Existuje také kazuistika pacienta s delecí 4q28.3q31.23 včetně NR3C2, u kterého byla zaznamenána hyponatrémie; toto dítě zemřelo v důsledku dalších komorbidit . Autoři navrhli, že hyponatrémie mohla být způsobena delecí NR3C2, ale nespojili ji konkrétně s PHA1A. Je velmi pravděpodobné, že hyponatrémie v tomto případě souvisela s nerozpoznanou PHA. Proto se důrazně doporučuje pečlivé sledování hladiny sodíku u jedinců s delecí 4q včetně NR3C2.

Delece v našem případě zahrnuje 37 genů, z nichž většina není v současnosti spojena s rozpoznaným klinickým fenotypem. Mezi geny, o nichž je známo, že jsou spojeny s autozomálně recesivními stavy v této oblasti, patří GAB1 (OMIM 604439; autozomálně recesivní hluchota-26), SLC10A7 (OMIM 611459; krátký vzrůst, amelogenesis imperfecta a skeletální dysplazie se skoliózou) a MMAA (OMIM 607481; methylmalonová acidurie reagující na vitamin B12). Dítě mělo normální screening sluchu, normální metabolický novorozenecký screening a žádné známky skeletální dysplazie; je tedy nepravděpodobné, že by neslo mutaci v jednom z těchto genů na druhé alele. Jediným genem, o kterém je známo, že je kromě NR3C2 spojen s autozomálně dominantním onemocněním v této oblasti, je EDNRA (OMIM 131243). Specifické patogenní varianty zisku funkce EDNRA jsou spojeny s autozomálně dominantní mandibulofaciální dysostózou s alopecií, což neodpovídá ani fenotypu tohoto pacienta, ani mutačnímu mechanismu .

Náš případ 4q-syndromu byl diagnostikován díky jeho symptomatické PHA, ale 4q-mikrodeleční syndrom může být identifikován podle jiných klinických příznaků u pacientů bez zjevných příznaků PHA. Každý pacient s delecí 4q včetně NR3C2 si tedy vzhledem k variabilním příznakům PHA zaslouží endokrinologické vyšetření. Navíc každý genový panel odhalující velkou deleci NR3C2 by měl být podnětem k mikroarray k vyhodnocení větších sousedících delecí. Je jistě možné, že mírné případy PHA1A byly u jiných pacientů s delecí 4q přehlédnuty. K určení četnosti klinicky relevantních PHA u pacientů, u nichž byla zjištěna delece NR3C2, je zapotřebí důkladnější studie.

Poděkování

Autoři děkují rodině pacientky za to, že nám umožnila sdílet tento případ.

Etické prohlášení

Rodiče pacienta poskytli písemný informovaný souhlas se zveřejněním tohoto případu.

Prohlášení

Autoři nemají žádný střet zájmů, který by museli deklarovat.

Příspěvky autorů

Všichni autoři se podíleli na koncepci a designu práce. A.B.P. napsal počáteční návrh, který prošel kritickými revizemi K.I. a A.R. H.M.K. poskytl obrázek a další kritické revize. Autoři jsou za tuto práci odpovědní a schválili ji k publikaci.

Kontakty autora

Údaje o článku / publikaci