Popisujeme a diskutujeme klíčové parametry, které jsou potřebné k sestavení a provedení studie CRM. Jedná se o následující: Počet dávek; Cílová úroveň toxicity; Model závislosti dávky na toxicitě; Kostra závislosti dávky na toxicitě; Metoda odvozování; Rozhodovací pravidla; Velikost vzorku a velikost kohorty; Modifikace bezpečnosti a Pravidla zastavení.
- Počet dávek
- Cílová úroveň toxicity
- Model závislosti dávky na toxicitě
- Kostra dávka-toxicita
- Inference
- Pravidla rozhodování
- Velikost vzorku a velikost kohorty
- Modifikace bezpečnosti
- Pravidla pro zastavení
- Vyhodnocení návrhů pomocí simulace
- Finalizace návrhu
- Provedení studie
- Obsah zprávy
- Software pro aktualizaci modelů a tvorbu zpráv
Počet dávek
Statistické a praktické úvahy jsou základem volby, kolik a které dávky zkoumat. Nejdůležitějším statistickým hlediskem je, zda zkoumané dávky a rozsah dávek pravděpodobně umožní přesný odhad MTD. Obrázek 1 ukazuje, jak různé volby rozsahu dávek ovlivňují výběr MTD při stejném vztahu dávky a toxicity. Příliš málo dávek může znamenat, že MTD bude špatně odhadnuta, zatímco příliš mnoho dávek může bránit eskalaci dávky směrem k MTD.
Které dávky jsou ve studii zkoumány, je často dáno praktickými omezeními. Například u perorální léčby se mohou úrovně dávek zvyšovat na základě počtu tablet. Pokud je léčba vyráběna speciálně pro účely studie (jako u studií typu „first-in-man“), mohou finance omezit počet úrovní dávek, které lze vyrobit. K výběru dávek, které by měly být studovány, však lze použít techniky, jako je alometrické škálování . V přehledu 197 studií fáze I publikovaných v letech 1997-2008 byl medián počtu zkoumaných úrovní dávek pět (rozmezí 2-12) .
Cílová úroveň toxicity
Přijatelná pravděpodobnost, že se u pacienta vyskytne DLT (TTL), musí být stanovena před zahájením studie. TTL závisí na onemocnění, zkoumané léčbě, dostupnosti alternativních možností léčby, stavu výkonnosti pacientů a pravděpodobných souvisejících nežádoucích příhodách zahrnutých do definice DLT. TTL se určuje na základě klinických odborných znalostí, důkazů z předchozích studií a pokynů statistiků studie. Často se TTL stanovuje mezi 20 a 35 %, ale některé studie stanovily TTL až na 40 % .
Model závislosti dávky na toxicitě
Musíme uvést, jak budeme modelovat vztah mezi dávkou a rizikem pozorování DLT. Model dávka-toxicita popisuje pravděpodobnost výskytu DLT u pacienta při dané dávce (vztah dávka-toxicita). Model je pevná matematická funkce, která monotónně roste s dávkou, tj. s rostoucí dávkou roste i pravděpodobnost pozorování DLT. Model se zapisuje jako F(β, d), kde F(-,-) je zvolená funkce dávka-toxicita (viz tabulka 1), β je vektor jednoho nebo více parametrů, který mění tvar vztahu dávka-toxicita, a d je označení dávky pro konkrétní dávku léčiva. Obrázek 2 ukazuje některé vztahy dávka-toxicita pro různé volby funkce a hodnoty parametrů.
Kostra dávka-toxicita
Výběr modelu pro vztah dávka-toxicita se může zdát na první pohled skličující. Zadáním kostry však můžeme zajistit, že námi zvolený model bude mít rozumný tvar na úrovních dávek, které nás zajímají. Kostra je soubor očekávaných pravděpodobností DLT na zájmových úrovních dávek a je specifikována jedním nebo více klinickými pracovníky před zahájením studie. Pro studii s k úrovněmi dávek určí klinický tým předchozí průměrný odhad pravděpodobnosti DLT při každé dávce. Ty jsou zde označeny jako p1, …, pk (kostra) a je pouze omezeno, aby byly monotónně rostoucí a navzájem odlišné. Pro model toxicity dávky F(-,-) je pak označení dávky pro i-tou dávku di, takže pi = F(β*, di). Zde β* může být priorní střední hodnota nebo medián parametru modelu β. Použití označení dávky zajišťuje, že model dobře odpovídá kostře před zkouškou; na skutečném rozsahu dávky léčiva nezáleží. Běžné volby modelu, referenční hodnoty prior a výsledné značky dávek jsou uvedeny v tabulce 1. Příklad transformace z dávek specifických pro léčivo na označení dávek je uveden na obr. 3 (výpočty jsou uvedeny v tabulce A1 (Další soubor 1: Příloha A)).
V konečném důsledku není volba modelu a skeletu jedinečná, protože různé dvojice modelu dávkové toxicity a skeletu mohou vést ke stejným doporučením pro zvýšení dávky po dané sekvenci pozorování . Pokud jde o jednoparametrový logistický model, hodnota fixního interceptu (v tabulce 1 nastavená na 3) nemá na tvar modelu dávkové toxicity vliv. Hodnota fixního interceptu však ovlivňuje výsledné označení dávky a věrohodné intervaly. Při navrhování studie kapecitabinu v kombinaci s epirubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s pokročilým karcinomem prsu Morita ukázal, že změna hodnoty interceptu přesunula největší nejistotu v riziku DLT z nejnižší dávky na dávku nejvyšší. Při použití jednoparametrického logistického modelu lze tedy intercept zvolit tak, aby předchozí nejistota kolem úrovní dávek odpovídala klinickým očekáváním.
Několik prací zkoumalo, jak počet parametrů modelu ovlivňuje teoretické vlastnosti a provozní charakteristiky návrhu CRM, včetně šance na odhad každé dávky jako MTD, procenta pacientů přidělených každé úrovni dávky, průměrné velikosti vzorku a průměrného podílu pacientů, u kterých se vyskytne DLT . Použití jedno- nebo dvouparametrového modelu ovlivňuje, jak silně údaje u nižších dávek ovlivňují volbu další dávky. U jednoparametrického modelu je pravděpodobnější, že doporučení povedou k rychlejší eskalaci dávek, což povede k efektivnější studii, ale vystaví účastníky vyššímu riziku výskytu DLT. Dvouparametrový model pravděpodobně lépe odhadne tvar celého vztahu mezi dávkou a toxicitou , ale méně efektivně určí MTD; dosažení MTD může trvat déle, protože je třeba odhadnout dva parametry, a mohou nastat potíže s přizpůsobením modelu nebo získáním konzistentních odhadů parametrů modelu .
Ačkoli nemůžeme znát skutečný tvar vztahu mezi dávkou a toxicitou, doporučení pro dávkování učiněná po každé kohortě se budou blížit MTD. S jednoparametrovým modelem jistě dosáhneme spolehlivého odhadu MTD (a její pravděpodobnosti DLT), i když naše odhady pro dávky vzdálenější budou nepřesné. Tento výsledek není citlivý na použitý model a označení dávky , ačkoli pravděpodobnosti kostry by měly být od sebe přiměřeně vzdáleny. Kostra s předchozími pravděpodobnostmi DLT příliš blízko u sebe povede k pomalejšímu zvyšování dávky a kostra s předchozími pravděpodobnostmi DLT příliš daleko od sebe povede ke špatné konvergenci k MTD . Lee a Cheung a Cheung navrhli vybrat kostru zadáním TTL a indiferenčního intervalu. Jedná se o interval pravděpodobnosti, v jehož rámci je klinik spokojen s tím, že pravděpodobnost DLT MTD spadá. Například TTL 25 %, plus minus 5 %, dává indiferenční interval . Příklad výběru kostry pomocí přístupu indiferenčního intervalu je uveden v Doplňkovém souboru 1: Dodatek B.
Po určení počtu úrovní dávky, TTL, modelu dávka-toxicita a kostry lze diskutovat o dalších složkách návrhu studie.
Inference
Chceme-li se rozhodovat kombinací narůstajících údajů ze studií a dalších důkazů, musíme uvést, jak hodláme provádět statistické závěry o parametru (parametrech) modelu, a tedy odhadované pravděpodobnosti DLT při každé dávce.
Lze použít přístup založený na věrohodnosti; parametr (parametry) modelu (dříve označené β) se odhadují použitím metod maximální věrohodnosti na údaje ze studie. Tyto analýzy mohou provádět všechny hlavní statistické softwarové balíky. Metody maximální věrohodnosti lze pro výpočet odhadů parametrů použít pouze s heterogenními údaji o odezvách (tj. alespoň jedna odezva DLT a jedna ne-DLT) . Pro získání heterogenních údajů o odezvě je návrh rozdělen do dvou fází. Jednotlivým pacientům nebo malým kohortám pacientů jsou postupně přiřazovány zvyšující se úrovně dávek, dokud není pozorována první DLT. Poté se převezme návrh založený na pravděpodobnostním modelu; k aktualizaci odhadovaných pravděpodobností DLT se použije maximálně pravděpodobnostní odhad parametru modelu .
Dalším přístupem je použití bayesovské inference. Parametru (parametrům) modelu je přiřazeno předběžné rozdělení pravděpodobnosti, což znamená přiřazení předběžného přesvědčení (a určité nejistoty) k pravděpodobnosti DLT u každé dávky. Předběžná přesvědčení a nejistoty lze odvodit z různých zdrojů informací, jako jsou předklinické práce, klinické názory a údaje z předchozích studií . Pokud nejsou k dispozici relevantní předběžné údaje, lze použít vhodné vágní priory . Pokud je každá dávka považována za stejně pravděpodobnou jako MTD před zahájením studie, lze získat „nejméně informativní“ prioritu, která toto přesvědčení odráží .
Data od pacientů ve studii se použijí k aktualizaci priorního rozdělení parametru(ů) modelu, které pak poskytne posteriorní rozdělení parametru(ů) modelu, a tedy posteriorní přesvědčení o pravděpodobnosti DLT při každé dávce. Tyto posteriorní pravděpodobnosti se používají při rozhodování o zvýšení dávky. Posouzením provozních charakteristik návrhu s konkrétním prioritou v různých scénářích lze prioritu rozdělení rekalibrovat, dokud model nevydá doporučení pro zvyšování dávek a MTD, se kterými je tým provádějící studii spokojen . Tento iterační proces pomáhá zajistit, aby byl návrh vhodně nastaven pro danou studii.
Pravidla rozhodování
Podle přístupu CRM nepřiřazujeme dalšího pacienta (pacienty) k úrovni dávky pouze na základě podílu pacientů s DLT při aktuální úrovni dávky. Použití modelu umožňuje zapůjčení informací napříč úrovněmi dávek. Na základě získaných údajů se dozvídáme více o riziku toxicity dalších úrovní dávek, což zlepšuje efektivitu studie. Dávku pro dalšího pacienta nebo kohortu můžeme přizpůsobit tak, že odhadneme pravděpodobnost DLT pro každou úroveň dávky, ať už na základě pravděpodobnostního nebo bayesovského přístupu, a poté zvolíme úroveň dávky pomocí stanoveného rozhodovacího pravidla. Mezi možná rozhodovací pravidla patří volba dávky s odhadovanou pravděpodobností DLT, která je nejblíže TTL, nebo konzervativnější volba dávky s odhadovanou pravděpodobností DLT, která je nejblíže TTL, ale není vyšší než TTL. První možnost umožňuje rychlejší eskalaci směrem ke skutečné MTD, ale může vystavit více pacientů předávkování. Druhá možnost snižuje pravděpodobnost předávkování pacientů, ale eskalace ke skutečné MTD může trvat déle.
Velikost vzorku a velikost kohorty
Plánovaná velikost vzorku ve studiích fáze I je obecně dána spíše praktickými omezeními, jako je počet center, předpokládaná míra náboru a počet úrovní dávky, než statistickými omezeními souvisejícími s mírou chyby typu I nebo minimální silou pro testování konkrétní hypotézy. Cheung navrhl vzorce, které používají cílové průměrné procento správného výběru MTD (například 50 % případů) k získání dolní hranice pro velikost vzorku studie. Pomocí simulací pak můžeme posoudit provozní charakteristiky návrhu s velikostí vzorku stanovenou na této dolní hranici a v případě potřeby velikost vzorku upravit. V žádostech o granty a protokolech studií doporučujeme specifikovat dolní hranici na základě Cheungovy práce a praktickou horní hranici.
Po určení rozumné velikosti vzorku mohou zkoušející rozhodnout, kolika pacientům by měla být podána každá doporučená dávka před rozhodnutím o zvýšení dávky; to se nazývá velikost kohorty. Velikost kohorty o jednom pacientovi poskytne lepší provozní charakteristiky než dávkování několika pacientů současně na úrovni dávky, ačkoli posledně jmenovaný způsob může zkrátit dobu trvání studie a stále dosahovat lepších výsledků než návrh 3 + 3 . Velikost kohorty mohou ovlivnit také regulační požadavky. Například můžeme být povinni sledovat údaje o bezpečnosti prvního pacienta před podáním dávky dalším pacientům v této kohortě. Po nedávných katastrofách ve fázi I studie monoklonální protilátky TGN1412 společnosti TeGenero a inhibitoru amidhydrolázy mastných kyselin BIA 10-2474 společnosti Bial musí být zavedena opatření pro sledování pacientů, pokud se používají kohorty dvou a více pacientů .
Modifikace bezpečnosti
Modifikace návrhů studií a pravidel pro stupňování dávek lze snadno provést, aby se zabránilo předávkování pacientů a zajistilo se, že návrh studie má rozumné provozní vlastnosti. Například původní přístup CRM navrhoval dávkování prvního pacienta na úrovni předchozího odhadu MTD, ale mnoho účastníků zkoušek navrhuje dávkování prvního pacienta na úrovni nižší (případně i nejnižší ). Ve studii Viola , která použila CRM ke zjištění MTD lenalidomidu a azacitidinu u pacientů s relapsem akutní myeloidní leukemie po alogenní transplantaci kmenových buněk, byla za předchozí MTD považována prostřední (čtvrtá) ze sedmi možných dávek. Studijní tým se však rozhodl začít dávkou pod touto úrovní (třetí) . Někteří navrhovali nevynechávat při eskalaci nevyzkoušené úrovně dávek, aby se snížil počet pacientů vystavených toxickým dávkám . Společnost Faries také prosadila důslednou eskalaci dávky: pokud u posledního pacienta došlo k DLT, další pacient by nedostal vyšší dávku než poslední pacient, i kdyby to model doporučoval. Při většině nastavení zkoušek CRM je koherence zaručena , i když by se to mělo ověřit v simulacích.
Pravidla pro zastavení
Musíme uvést kritéria pro zastavení zkoušky před léčbou maximálního počtu pacientů. Předčasné ukončení lze zvážit, pokud je MTD posouzena mimo plánovaný soubor dávek (tj. všechny dávky jsou příliš toxické nebo u všech dávek je pravděpodobnost DLT výrazně nižší než TTL), nebo pokud přidání dalších pacientů do studie pravděpodobně nepřinese informace, které by změnily stávající odhad MTD . Zkoušející mohou studii zastavit, pokud: byl postupně podán určitý počet pacientů s jednou úrovní dávky ; odhadovaná pravděpodobnost, že všechny úrovně dávek budou mít míru DLT vyšší (nebo nižší) než TTL, je alespoň 90 % ; šířka intervalu spolehlivosti založeného na pravděpodobnosti nebo Bayesova věrohodného intervalu pro MTD dosáhne určité úrovně ; pravděpodobnost, že dalším m pacientům, kteří budou ve studii dávkováni, bude podána stejná úroveň dávky bez ohledu na pozorované výsledky DLT, překročí určitou úroveň (např. 90 %) ; nebo jakákoli kombinace těchto hodnot . Pokud zastavujeme studii po určitém počtu pacientů, měl by být tento počet zvolen na základě nějakého pravděpodobnostního kritéria, např. pokud 10 po sobě jdoucích pacientů dostane stejnou úroveň dávky, pak máme alespoň 90% jistotu, že aktuální dávka je MTD. Proto se doporučuje používat pravděpodobnostní přístupy pro předčasné ukončení nebo zdůvodnit jiná pravidla pro ukončení pomocí pravděpodobnosti. Ve studii Viola by byla studie předčasně ukončena pro toxicitu, pokud by šance, že riziko DLT při nejnižší dávce bude alespoň o 10 % vyšší než TTL, přesáhla 72 %; to bylo přizpůsobeno na základě přání lékařů zastavit studii, pokud by zaznamenali neočekávaný počet DLT při nejnižší dávce .
Pokud bylo počáteční nastavení návrhu specifikováno podle výše uvedených parametrů, musíme pochopit provozní charakteristiky návrhu při různých scénářích dávkové toxicity. Toho statistik pokusů nejlépe dosáhne simulací mnoha pokusů podle jednotlivých scénářů. Cílem těchto simulačních studií je:
-
prokázat, že návrh má uspokojivé provozní charakteristiky podle standardů zkušebního týmu, nebo poskytnout výsledky, které může zkušební tým použít k diskusi a úpravě návrhu;
-
vytvořit komplexní srovnání alternativních návrhů, včetně návrhu 3 + 3 a referenčního návrhu ;
-
jasně určit nejlepší volbu parametrů;
-
odůvodnit velikost vzorku a
-
poskytnout informace pro použití v žádostech o grant a v protokolu.
Posuzované provozní charakteristiky by měly zahrnovat pravděpodobnost výběru každé dávky jako MTD, počet/podíl pacientů, kterým byla podána každá dávka, počet DLT na dávku a celkem, očekávanou velikost vzorku a očekávanou dobu trvání studie.
Scénáře dávek a toxicity použité v simulační studii by měly zahrnovat: scénáře, ve kterých je každá dávka ve skutečnosti MTD; dva extrémní scénáře, ve kterých je nejnižší dávka vyšší než MTD a nejvyšší dávka nižší než MTD; a jakékoli další, které kliničtí pracovníci považují za pravděpodobné. Je vhodné zvážit nepravděpodobné, ale extrémní scénáře (např. několik prvních dávek je hluboko pod MTD, další nejvyšší pak vysoko nad MTD), aby se zjistilo, jak se návrh studie chová. Při navrhování studie CHARIOT Frangou a spol. zvažovali skutečné křivky dávka-toxicita v šesti dávkových úrovních (schématech), které zahrnovaly scénáře, kdy se TTL 25 % vyskytovala u přesné dávky nebo se nacházela mezi dvěma dávkovými schématy. Brock et al. se při provádění simulací před zahájením studie Matchpoint zabývali šesti scénáři dávka-toxicita nad čtyřmi dávkovými hladinami; ty zahrnovaly dva scénáře, kdy se MTD (dávka s očekávaným rizikem DLT rovným 40 %) nacházela mezi dvěma dávkovými hladinami (obr. 4).
Simulační studie před zkouškou by měly být prováděny podle doporučených osvědčených postupů :
-
Vytvořte podrobný plán simulace, včetně předpokládané doby nastavení, potřebných zdrojů a celkové doby potřebné k získání výsledků ;
-
Zaznamenejte použité náhodné osivo, aby bylo možné provést replikaci;
-
Vytvořte širokou škálu scénářů ke zkoumání;
-
Určete počet simulačních replikací potřebných ke snížení variability provozních charakteristik. Ačkoli ideální počet neexistuje, čím větší počet simulací, tím menší variabilita výsledků;
-
Spustit všechny konkurenční návrhy (včetně návrhu 3 + 3) ve všech simulačních scénářích, aby bylo možné porovnat provozní charakteristiky, které nás zajímají.
Kromě simulací můžeme posoudit doporučení modelu na základě možného souboru zkušebních údajů. Můžeme předem vypočítat každou proveditelnou sekvenci dávek, která je výsledkem různých odpovědí DLT/ne-DLT pacientů v několika dalších kohortách; tyto cesty jsou známé jako cesty přechodu dávek . Tým provádějící studii může generovat cesty přechodu dávek, aby zjistil, zda návrh nevykazuje nežádoucí chování, např. nezastavení studie navzdory pozorování nadměrné toxicity při nízkých dávkách. Návrh pak může být rekalibrován tak, aby poskytoval průběhy přechodu dávek, se kterými budou kliničtí lékaři a tým studie spokojeni. Yap a kol. popisují, jak použili cesty přechodu dávek k návrhu studie Viola. Obrázek 5 znázorňuje celý proces návrhu studie. Iterativní struktura ukazuje diskuse, které jsou nutné k rozhodnutí o různých aspektech návrhu a o tom, jak a kdy by měly být vyhodnoceny.
Po odsouhlasení návrhu zkoušky by měly být předzkouškové simulace zdokumentovány, přičemž by měly být podrobně popsány specifikace nastavení, které návrhy byly porovnávány podle jakých scénářů a snadno interpretovatelný souhrn hlavních rysů návrhu. Tato zpráva může být zahrnuta do přílohy protokolu nebo plánu statistické analýzy nebo může být samostatnou zprávou, která je formálně potvrzena v protokolu a plánu statistické analýzy a uložena v hlavním souboru studie. Obecný popis CRM, který lze použít v protokolech zkoušek, uvádíme v Doplňkovém souboru 1: Dodatek C. Cílovým publikem simulační zprávy jsou interní projektové týmy a etická komise výzkumu. U některých studií s určením dávky může být nutné předložit simulační zprávy regulačním orgánům.
Provedení studie
Po potvrzení návrhu studie a zahájení studie se doporučená úroveň dávky pro dalšího pacienta určí následujícím způsobem:
- i)
Zjistit dostupné údaje o pacientech, kteří jsou v současné době ve studii;
- ii)
Aktualizovat odhadované pravděpodobnosti DLT při každé dávce pomocí modelu;
- iii)
Napsat stručnou zprávu s podrobnými údaji o doporučené dávce podle modelu spolu s odhady pravděpodobností DLT při všech dávkách a dalšími zajímavými veličinami; a
- iv)
Pokud je to nutné, uspořádejte zasedání výboru pro stanovení dávky (DSC) nebo výboru pro kontrolu bezpečnosti (SRC), abyste formálně rozhodli, zda použít doporučení modelu nebo doporučit jinou dávku (na základě dodatečných údajů o toxicitě, které nejsou DLT). DSC se skládá z výzkumných pracovníků, klinických lékařů a členů skupiny pro řízení studie. Členové výboru se účastní schůzek k rozhodování o dávce osobně nebo prostřednictvím telekonference a radí, jak by měla studie pokračovat na základě údajů o bezpečnosti získaných v průběhu studie. Pro jednu nebo více budoucích kohort mohou být vypočteny cesty přechodu dávek, které pomohou výboru DSC v jeho doporučeních.
Měly by být hlášeny průběžné výsledky studie, které pomohou výboru DSC v rozhodování. Výsledky, které jsou předmětem zájmu, se dělí do dvou kategorií: pozorované údaje ze studie, jako jsou stupně a typy nežádoucích příhod, které se vyskytly u každého pacienta, a počet nežádoucích příhod, které jsou klasifikovány jako DLT, a pravděpodobnostní výsledky odvozené z modelu dávka-toxicita.
Obsah zprávy
Pozorované údaje ze studie lze prezentovat v jednoduchých tabulkách četností. Tabulka všech pozorovaných nežádoucích účinků jako řádků se stupni toxicity jako sloupců by měla být vyplněna počtem pacientů, u kterých se vyskytl každý nežádoucí účinek určitého stupně. Například při použití systému klasifikace NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) lze kombinovat nízké stupně (např. 1 a 2) a vyšší stupně (3 a 4), pokud je například jakýkoli nežádoucí účinek stupně 3 nebo vyšší klasifikován jako DLT. Jakékoli pozorované smrtelné případy, klasifikované jako nežádoucí příhody stupně 5, musí být hlášeny samostatně. Některé publikace o studiích rozdělují tyto údaje podle úrovní dávek, čímž poskytují přesnější rozdělení, při kterých dávkách byly nežádoucí příhody pozorovány. U pravděpodobnostních výsledků doporučujeme uvést odhadovanou (průměrnou/střední) pravděpodobnost DLT pro každou úroveň dávky s určitým měřením variability nebo intervalu spolehlivosti/věrohodnosti, a to buď v tabulce, nebo v grafu.
Software pro aktualizaci modelů a tvorbu zpráv
Pro navrhování, provádění a analýzu studií stanovení dávky s využitím návrhů založených na pravidlech a CRM bylo vyvinuto několik softwarových balíčků (tabulka 2). Patří mezi ně softwarové balíčky pro populární statistické programy (např. R a Stata) i samostatné programy s uživatelským rozhraním typu „ukaž a klikni“, z nichž některé jsou volně dostupné online. Mnohé z těchto balíčků obsahují nástroje pro generování skeletů a označení dávek v rámci různých modelů dávkové toxicity a pro simulaci a provádění zkoušek pomocí metod založených na věrohodnosti a Bayesovských metod. Pro všechny programy jsou k dispozici soubory nápovědy a většina z nich je opatřena příklady.
.