Koncentrát čtyřfaktorového protrombinového komplexu pro urgentní zvrat antagonistů vitaminu K u pacientů s velkým krvácením

Antagonisté vitaminu K (VKA), jako je warfarin, se široce používají k prevenci a léčbě arteriální a žilní trombózy. Přestože se u pacientů s krvácením často používá perorální nebo intravenózní vitamin K a čerstvě zmrazená plazma ke zvrácení antikoagulačních účinků warfarinu, má tento přístup důležitá omezení. Obnovení hemostázy pomocí vitaminu K závisí na jaterní syntéze prokoagulačních proteinů závislých na vitaminu K, faktorů II (protrombinu), VII, IX a X, což je proces, který trvá >6 hodin. Čerstvě zmrazená plazma poskytuje okamžitý zdroj funkčních srážecích proteinů závislých na vitaminu K, ale k normalizaci mezinárodního normalizovaného poměru (INR) jsou často zapotřebí velké objemy. To může být problematické, protože přizpůsobení krevní skupiny, rozmrazení a infuze čerstvě zmrazené plazmy trvá dlouho a velké objemy mohou vést k přetížení tekutinami, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí srdce nebo ledvin.

Článek viz str. 1234

Koncentrát protrombinového komplexu (PCC) představuje alternativu k čerstvé zmrazené plazmě pro zvrácení koagulopatie vyvolané VKA (tabulka). Třífaktorový PCC, původně vyvinutý jako zdroj faktoru IX pro léčbu pacientů s hemofilií B, obsahuje faktory II, IX a X, ale málo nebo vůbec žádný faktor VII. Na rozdíl od třífaktorového PCC obsahuje čtyřfaktorový PCC také významné množství faktoru VII. Jak 3faktorová, tak 4faktorová PCC obsahují protein C a protein S a některé mohou obsahovat také malé množství heparinu, který se přidává, aby se zabránilo aktivaci srážecích proteinů.

PCC obsahuje na vitaminu K závislé srážecí proteiny v lyofilizované formě a může být skladován při pokojové teplotě po dobu několika let. Není nutné rozmrazování ani porovnávání krevních skupin a po rekonstituci malým objemem sterilní vody (20-40 ml) lze PCC rychle podávat bez rizika přetížení tekutinami. Mezi další výhody PCC oproti čerstvě zmražené plazmě patří zanedbatelné riziko přenosu virů a akutního poškození plic v souvislosti s transfuzí.1 Potenciální nevýhodou PCC je vyšší cena ve srovnání s čerstvě zmraženou plazmou a malé riziko tromboembolických komplikací.2 Jak plazma, tak PCC vyžadují pro trvalý zvrat účinku warfarinu současné podání vitaminu K, protože poločas rozpadu faktoru VII, klíčového srážecího faktoru závislého na vitaminu K, je pouze 6 až 8 hodin, zatímco warfarin má poločas rozpadu několik dní.

Současná doporučení doporučují 4faktorovou PCC pro situace, kdy je nutný rychlý zvrat koagulopatie vyvolané VKA, například u pacientů, kteří vyžadují urgentní operaci, nebo u pacientů s život ohrožujícím krvácením.1,3-5 Pokud není k dispozici 4faktorová PCC, lze použít 3faktorovou PCC a někteří lékaři ji doplňují čerstvou mraženou plazmou nebo malým množstvím rekombinantního aktivovaného faktoru VII (faktor VIIa) jako zdroje faktoru VII. Neaktivované PCC se dává přednost před aktivovanou PCC, která obsahuje faktor VIIa a také faktory II, IX a X nebo rekombinantní faktor VIIa, protože u neaktivovaných produktů je pravděpodobně nižší riziko tromboembolických příhod.6,7 Kromě toho rekombinantní faktor VIIa nahrazuje pouze 1 ze 4 prokoagulačních proteinů závislých na vitaminu K.

Jaké jsou důkazy podporující použití PCC pro zvrácení koagulopatie vyvolané VKA? Dvě malé randomizované kontrolované studie, které zahrnovaly <60 pacientů, naznačily, že PCC zvrátí VKA indukovanou koagulopatii rychleji než vitamin K nebo čerstvá mražená plazma, ale nebyly dostatečně silné, aby prokázaly zlepšení klinických výsledků.8,9 Proto dosud většina důkazů podporujících použití PCC pro zvrácení VKA pocházela z observačních studií.2,10-13 V tomto čísle časopisu Circulation Sarode et al14 uvádějí výsledky otevřené, neinferioritní, randomizované, kontrolované studie fáze III, která srovnávala čtyřfaktorovou PCC s čerstvě zmraženou plazmou pro urgentní reverzi koagulopatie spojené s VKA u 216 pacientů s akutním krvácením. Navzdory skromné velikosti vzorku a skutečnosti, že do studie bylo zařazeno 69 center ve Spojených státech a východní Evropě, trvalo dokončení studie >2 roky.15 Všichni pacienti dostávali intravenózně vitamin K a dávky PCC a počet jednotek plazmy, které byly infundovány, byly vypočítány na základě individuální tělesné hmotnosti a výchozích hodnot INR. U více než 60 % pacientů se vyskytlo gastrointestinální nebo jiné místo neviditelného krvácení a >10 % mělo intrakraniální krvácení. Koprimární výsledky byly účinnost hemostatické odpovědi během 24 hodin od zahájení studijní léčby a podíl pacientů, kteří dosáhli hodnoty INR ≤1,3 do 30 minut od ukončení studijní infuze. Výsledky byly nezávisle posouzeny odbornou komisí zaslepenou vůči přidělení léčby.

Medián doby podávání PCC byl 17 minut ve srovnání se 148 minutami u těch, kterým byla přidělena čerstvá mražená plazma, a odpovídající objemy infuze byly 99,4 a 813,5 ml. Podíl pacientů, kteří dosáhli účinné hemostázy do 24 hodin, byl v obou léčebných skupinách podobný (72,4 % oproti 65,4 %; noninferiorita P=0,0045). Podíl pacientů ve skupině PCC, kteří dosáhli INR ≤1,3 do 30 minut od ukončení infuze, byl 62,2 %, což bylo méně než 93,0 % pozorovaných v předchozí observační studii s použitím stejného protokolu PCC11 , ale stále podstatně více než 9,6 % ve skupině s plazmou; tento rozdíl zůstal patrný i po 24 hodinách. V podskupině pacientů s viditelným nebo muskuloskeletálním krvácením dosáhlo účinné hemostázy po 4 hodinách 82,6 % pacientů, kterým byla podána PCC, ve srovnání s 50,0 % ve skupině s plazmou (P=0,02). Bezpečnostní profily PCC a čerstvé mražené plazmy byly srovnatelné, stejně jako míra tromboembolických příhod (7,8 %, resp. 6,4 %), průměrný počet transfundovaných jednotek balených červených krvinek (1,4, resp. 1,2) a medián délky hospitalizace. Pacienti ve skupině PCC měli nižší míru nežádoucích příhod souvisejících s léčbou než pacienti, kterým byla podána plazma (9,7 %, resp. 21,1 %). Ve skupině, které byla podávána PCC, došlo k 10 úmrtím a ve skupině, které byla podávána čerstvě zmrazená plazma, k 5 úmrtím, ale pouze 1 úmrtí bylo považováno za úmrtí související s léčbou.

Jaké důsledky má studie Sarode et al14 pro klinickou praxi? Za prvé, zjištění rychlejší reverze INR při použití 4faktorové PCC než při použití plazmy poskytuje další podporu pro doporučení, které dává přednost PCC před čerstvě zmraženou plazmou u pacientů, kteří vyžadují urgentní reverzi koagulopatie spojené s VKA.1,3-5 Ačkoli se rychlejší zvrat antikoagulace dosažený pomocí 4faktorové PCC neprojevil v účinnější hemostáze po 24 hodinách nebo v celkovém zlepšení klinických výsledků, zlepšení hemostázy v podskupině pacientů s muskuloskeletálním nebo zjevným krvácením a nižší výskyt přetížení tekutinami tento závěr podporují. V souladu s tímto doporučením udělila americká Agentura pro potraviny a léčiva licenci přípravku Kcentra (CSL Behring), čtyřfaktorovému PCC, který byl použit ve studii Sarodeho a spol.14 pro urgentní zvrat koagulopatie spojené s warfarinem u pacientů s akutním závažným krvácením.16

Druhé, 7% až 8% celková míra tromboembolických příhod a 3% až 4% míra tromboembolizmu souvisejícího s léčbou, které byly zaznamenány v této studii, podtrhují význam vhodného použití PCC u pacientů s koagulopatií spojenou s VKA. Ačkoli přímé důkazy o tom, že PCC nebo čerstvě zmrazená plazma způsobují trombózu, chybí, existují podstatné důkazy o tom, že zrušení antitrombotické léčby u rizikových pacientů je spojeno se zvýšením počtu tromboembolických příhod. V důsledku toho se zdá být rozumné omezit použití PCC nebo čerstvé mražené plazmy na pacienty se závažným nebo život ohrožujícím krvácením nebo na pacienty vyžadující urgentní operaci.

Jaké jsou nevyřešené otázky? Zaprvé, optimální dávka PCC pro zvrácení koagulopatie spojené s VKA zůstává nejistá.17 Přestože Sarode a spol.14 podávali 4faktorovou PCC v dávkách 25 až 50 IU faktoru IX na kilogram tělesné hmotnosti, 30 minut po infuzi léku mělo 37,8 % pacientů stále hodnoty INR >1,3. V případě, že PCC byla podávána v dávkách 25 až 50 IU faktoru IX na kilogram tělesné hmotnosti, byla hodnota INR >1,3. Není jisté, zda by vyšší dávky PCC vedly ke korekci INR u většího podílu pacientů. K objasnění této otázky mohou přispět výsledky 2 nedávno dokončených, ale dosud nepublikovaných studií porovnávajících 4faktorovou PCC s plazmou pro zvrácení koagulopatie spojené s VKA u pacientů vyžadujících urgentní chirurgický zákrok nebo invazivní výkon (registrace klinických studií NCT00618098 a NCT00803101).

Druhé, stále potřebujeme vědět, zda PCC zlepšuje klinické výsledky u pacientů s koagulopatií spojenou s VKA, u kterých se vyskytuje závažné krvácení. V současné době jsou dostupné údaje omezeny na observační studie, které podléhají zmatení a neposkytují spolehlivé důkazy o účinnosti nebo bezpečnosti, a na malé randomizované studie.

Studie Sarode et al14 má důležité důsledky pro budoucí výzkum. Zavedení několika nových perorálních antikoagulancií jako alternativy k VKA zaměřilo pozornost na potřebu účinných reverzních látek pro léčbu pacientů s velkým krvácením nebo těch, kteří vyžadují urgentní operaci nebo intervenci. Specifická antidota byla vyvinuta jak pro dabigatran, tak pro perorální inhibitory faktoru Xa, ale jejich účinnost a bezpečnost ještě nebyla prokázána.18,19 Studie reverzních látek u pacientů se závažným krvácením jsou náročné, protože u těchto pacientů může být obtížné získat souhlas v požadovaném časovém rámci, což je faktor, který pravděpodobně přispěl k pomalému náboru do studie Sarodeho a spol.14 . V ideálním případě by studie s reverzními látkami měly nejen zjistit, zda léčba vede k rychlejší normalizaci koagulačních testů, ale také vyhodnotit, zda to následně zlepšuje klinické výsledky. K prokázání zlepšení klinických výsledků jsou zapotřebí rozsáhlé klinické studie. U pacientů s krvácením spojeným s VKA jsme se takových studií zatím nedočkali a ještě méně pravděpodobné je, že se jich dočkáme u pacientů užívajících nová perorální antikoagulancia, protože tyto přípravky jsou spojeny s menším krvácením, zejména intrakraniálním, než warfarin.

Závěrem lze říci, že studie Sarodeho a spol.14 je první přísně navrženou, pečlivě provedenou, randomizovanou, kontrolovanou studií, která prokázala, že čtyřfaktorová PCC poskytuje rychlejší normalizaci INR než čerstvá mražená plazma u pacientů léčených warfarinem, u nichž se objevilo akutní krvácení. Studie navíc ukazuje zlepšení hemostázy pomocí PCC u podskupiny těchto pacientů. Tyto výsledky poskytují další podporu pro současná doporučení, která při léčbě koagulopatie spojené s VKA u pacientů s velkým nebo život ohrožujícím krvácením dávají přednost čtyřfaktorové PCC před čerstvě zmraženou plazmou. Tato studie také poskytuje rámec pro budoucí hodnocení reverzních látek u pacientů léčených novými perorálními antikoagulancii.

Poznámky

.