Antoine Hennepin se narodil v Ath ve Španělském Nizozemí (dnešní Hainaut, Belgie). V roce 1659, když žil ve městě Béthune, bylo obsazeno vojskem francouzského krále Ludvíka XIV. Henri Joulet, který Hennepina doprovázel a psal vlastní deník o jejich cestách, nazval Hennepina Vlámem (rodilým Flandrem), ačkoli Ath byl a stále je románsky mluvící oblastí, která se nachází v dnešním Valonsku. Jouletovo použití termínu „Vlám“ zde značí nepochopení nebo zobecnění tohoto deminutiva, které bylo v té době běžné.
Hennepin vstoupil k františkánům a kázal v Halles (Belgie) a v Artois. Poté byl pověřen vedením špitálu v Maestrichtu. Krátce byl také vojenským kaplanem.
Na žádost Ludvíka XIV. vyslali rekoléti v květnu 1675 do Nové Francie čtyři misionáře včetně Hennepina, kterého doprovázel René Robert Cavelier, Sieur de la Salle. V roce 1676 se Hennepin vydal do indiánské misie ve Fort Frontenac a odtud k Mohawkům.
V roce 1678 dostal Hennepin od svého provinčního představeného příkaz, aby doprovázel La Salleho na výpravě za poznáním západní části Nové Francie. Hennepin odjel v roce 1679 s La Sallem z Quebecu, aby postavil 45tunovou bárku Le Griffon, proplul Velkými jezery a prozkoumal neznámý západ.
Hennepin byl s La Sallem u stavby pevnosti Fort Crevecoeur (poblíž dnešní Peorie v Illinois) v lednu 1680. V únoru La Salle vyslal Hennepina a dva další lidi jako předvoj, aby pátrali po řece Mississippi. Skupina sledovala řeku Illinois až k jejímu soutoku s Mississippi. Krátce nato byl Hennepin zajat válečnou skupinou Siouxů a na čas odvezen do dnešního státu Minnesota.
V září 1680 díky Danielu Greysolonovi, Sieur Du Lhut, dostali Hennepin a ostatní kánoe a mohli odjet, nakonec se vrátili do Quebecu. Hennepin se vrátil do Francie a jeho rozkaz mu nikdy nedovolil vrátit se do Severní Ameriky. Místní historici připisují františkánskému mnichovi Récolletovi titul prvního Evropana, který vystoupil na břeh v místě dnešního Hannibalu ve státě Missouri.
Hennepin upozornil svět na dva velké vodopády: Niagarské vodopády s největším průtokem v Severní Americe a vodopády svatého Antonína v dnešním Minneapolisu, jediný přírodní vodopád na řece Mississippi. V roce 1683 vydal knihu o Niagarských vodopádech s názvem Nový objev. Regionalistický malíř Thomas Hart Benton vytvořil nástěnnou malbu „Otec Hennepin u Niagarských vodopádů“ pro New York Power Authority v Lewistonu ve státě New York.
.