Mitochondriální teorie stárnutí, varianta volnoradikálové teorie stárnutí, předpokládá, že hromadění poškození mitochondrií a mitochondriální DNA (mtDNA) vede ke stárnutí lidí a zvířat. Byla podpořena pozorováním, že funkce mitochondrií klesá a mutace mtDNA v tkáňových buňkách se zvyšuje v závislosti na věku. Poškození dýchacích enzymů související s věkem nejen snižuje syntézu ATP, ale také zvyšuje produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) prostřednictvím zvýšeného úniku elektronů v dýchacím řetězci. Lidská mtDNA, která není chráněna histony, a přesto je vystavena vysokému množství ROS a volných radikálů v matrici mitochondrií, je náchylná k oxidačnímu poškození a mutacím v tkáňových buňkách. V posledním desetiletí bylo u pacientů s mitochondriálním onemocněním nalezeno více než sto mutací mtDNA a některé z nich se vyskytují i ve stárnoucích lidských tkáních. Výskyt a množství těchto mutantních mtDNA se zvyšuje s věkem, zejména ve tkáních s velkými nároky na energii. Na druhé straně nedávné studie odhalily, že schopnost lidské buňky vyrovnat se s oxidačním stresem je při stárnutí narušena. Srovnávací analýza genové exprese pomocí technologie microarray ukázala, že řada genů souvisejících s reakcí na oxidační stres je u stárnoucích zvířat změněna. Zjistili jsme, že v reakci na oxidační stres se u lidských kožních fibroblastů zvyšují transkripty proteinů časné růstové odpovědi-1, proteinů zástavy růstu a proteinů indukovaných poškozením DNA a genů glutathion S-transferázy. Aktivita Cu,Zn-SOD, katalázy a glutathionperoxidázy navíc s věkem klesá, zatímco aktivita Mn-SOD se s věkem zvyšuje až do 65 let a poté v kožních fibroblastech mírně klesá. Taková nerovnováha ve funkci antioxidačních enzymů může mít za následek nadměrnou produkci škodlivých ROS v buňce. Tuto představu podporuje pozorování, že intracelulární hladiny H2O2 a oxidační poškození DNA a lipidů se významně zvyšují s věkem dárce fibroblastů. Kromě toho se ve stárnoucích tkáních snižuje mitochondriální pool redukovaného glutathionu a zvyšuje se poškození DNA. Souhrnně tato pozorování a naše předchozí zjištění, že mutace mtDNA a oxidační poškození se ve stárnoucích lidských tkáních zvyšují, naznačují, že mitochondriální teorie stárnutí je zralá.