Abirateronacetát
Mechanismus účinku
Abirateronacetát je indikován k použití v kombinaci s prednisonem k léčbě pacientů s metastazujícím CRPC, kteří předtím podstoupili chemoterapii obsahující docetaxel. Abirateron je strukturní analog pregnenolonu a inhibuje enzym nezbytný pro syntézu androgenů, 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17), který je exprimován ve tkáni varlat, prostaty a nadledvin. Inhibice CYP17 vede ke snížení syntézy androgenů ve varlatech, nadledvinách a prostatě, což má za následek snížení sérových hladin testosteronu a dalších androgenů. Abirateron je selektivnější a specifičtější než ketokonazol, který se rovněž používá k léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Ačkoli se aktivita abirateronu omezuje především na účinky na produkci androgenů, dochází k reaktivnímu zvýšení kortikotropinu sekundárně v důsledku reakce hypofýzy na částečnou inhibici nadledvin, což může vést ke zvýšené produkci mineralokortikoidů. To může vést k hypokalémii a hypertenzi, které lze snížit současným podáváním prednisonu.
Farmakokinetika
Po perorálním podání je vrcholových plazmatických koncentrací abirateronu dosaženo za 1,5-4 hodiny (průměr 2). Podávání s jídlem zvyšuje systémovou expozici abirateronu. Maximální koncentrace (Cmax) byla 7krát vyšší po podání s jídlem s nízkým obsahem tuku (7 % tuku, 300 kalorií) a 17krát vyšší po podání s jídlem s vysokým obsahem tuku (57 % tuku, 825 kalorií) ve srovnání se stavem nalačno. Stejně tak AUC byla 5krát vyšší po jídle s nízkým obsahem tuku a 10krát vyšší po jídle s vysokým obsahem tuku.
Po dávce 1000 mg byla Cmax v ustáleném stavu 226 ng/ml a AUC 1173 ng-h/ml. Vazba abirateronu na bílkoviny byla >99 % a průměrný distribuční objem byl 19,669 l. Abirateron acetát se metabolizuje na abirateron a vykazuje průměrný terminální poločas 12 hodin. Po podání 14C-abirateron acetátu bylo 88 % dávky vyloučeno ve stolici a 5 % v moči.
Podávání
Abirateron je dostupný ve formě 250 mg tablet a podává se v dávce 1000 mg denně v kombinaci s prednisonem 5 mg podávaným dvakrát denně. Tablety se užívají celé a nalačno, bez jídla 2 hodiny před a 1 hodinu po podání. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se poločas abirateronu prodloužil na 18 hodin a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater na 19 hodin. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B) by měli dostávat 250 mg denně. Přípravek nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C). Pokud se u pacienta během léčby objeví hepatotoxicita, měla by být dávka pozastavena až do zotavení a znovu nasazena v dávce 750 mg/den. Pokud se hepatotoxicita při dávce 750 mg znovu objeví, měla by být dávka až do zotavení přerušena a znovu nasazena v dávce 500 mg/den. Pokud se hepatotoxicita opakuje při dávce 500 mg/den, léčba by měla být přerušena.
V časné studii bylo prokázáno, že podávání samotného abirateronu vedlo ke kompenzačnímu zvýšení sérových hladin luteinizačního hormonu, které překonalo supresivní účinek abirateronu. Výrobce doporučuje, aby se u pacientů užívajících abirateron pokračovalo v léčbě agonisty LHRH, a toto doporučení uvádí ve svých informacích pro pacienty. Většina pacientů v klinických studiích dostávala předtím agonisty LHRH. Ačkoli většina studií neuváděla, že bylo pokračováno v podávání agonistů LHRH, většina z nich uváděla, že sérové hladiny testosteronu byly udržovány na úrovni 50 ng/dl nebo nižší (tabulka 3), což bylo s největší pravděpodobností výsledkem pokračujícího podávání LHRH. Kritéria způsobilosti pro studii zahrnovala pokračující androgenní deprivační léčbu a hladinu testosteronu v séru 50 ng/dl nebo nižší.
Klinická aktivita
Klinické studie abirateronu jsou shrnuty v tabulce 3. Do rozšíření části studie fáze 2 studie fáze 1/2 bylo zařazeno 42 mužů s chemoterapií naivním CRPC, kteří dostávali abirateron v denní dávce 1000 mg. Primárním koncovým bodem byl pokles PSA o 50 % nebo více kdykoli po 12 týdnech léčby, sekundárním koncovým bodem byl pokles PSA o 30 % nebo více. Měřitelné cílové léze byly identifikovány a sledovány pomocí počítačové tomografie. Sledovány byly také změny v počtu cirkulujících nádorových buněk (CTC) a medián doby do progrese PSA.
Pokles PSA o 50 % nebo více byl zaznamenán u 28 pacientů (67 %), zatímco u 71 % a 19 % pacientů došlo k poklesu o 30 % nebo více, resp. 90 % nebo více. Měřitelné onemocnění bylo přítomno u 24 pacientů, z nichž u 9 (37,5 %) došlo k regresi odpovídající částečné odpovědi. Šestnáct pacientů (66 %) s měřitelným onemocněním nevykazovalo po 6 měsících žádné známky progrese. Medián doby do progrese PSA byl 225 dní. Počet CTC klesl z hodnoty větší nebo rovné 5 na méně než 5 buněk/7,5 ml u 10 ze 17 pacientů, přičemž pokles o 30 % nebo více byl zaznamenán u 12 ze 17 pacientů. U pacientů, jejichž onemocnění progredovalo při léčbě abirateronem, byl do režimu přidán dexametazon 0,5 mg/den. Třicet pacientů dostávalo dexametazon po dobu 12 a více týdnů po progresi a u 10 (33 %) došlo k poklesu PSA o 50 % a více, což autoři interpretovali jako zvrat rezistence na abirateron.
V malé studii fáze 2 byl abirateron v dávce 1000 mg denně podáván 47 mužům s CRPC, kteří byli předtím léčeni docetaxelem. Primárním koncovým bodem byl pokles PSA o 50 % nebo více u 7 z prvních 35 pacientů, načež byli zařazeni další pacienti. Sekundárním koncovým bodem byl pokles PSA o 30 % a více nebo o 90 % a více. Pokles PSA o 30 % nebo více, 50 % nebo více a 90 % nebo více byl zaznamenán u 68 %, 51 % a 15 % pacientů. Třicet pacientů mělo měřitelné onemocnění, z nichž 8 (27 %) dosáhlo částečné odpovědi. Medián doby do progrese PSA byl 24 týdnů.
Podobné výsledky byly zaznamenány v další studii fáze 2 téže skupiny, které se zúčastnilo 58 mužů s progresivním metastatickým CRPC, kteří byli předtím léčeni docetaxelem. Tito pacienti dostávali abirateron 1000 mg denně plus prednison 5 mg dvakrát denně. Primárním výsledkem byl pokles PSA o 50 % nebo více. Další výsledky zahrnovaly odpověď u pacientů s měřitelným onemocněním, změny stavu výkonnosti, dobu do progrese PSA a změny počtu CTC. Pokles PSA o 50 % nebo více byl zaznamenán u 36 % pacientů, u 47 % byl zaznamenán pokles o 30 % nebo více a u 16 % o 90 % nebo více. Částečná odpověď byla zaznamenána u 4/22 pacientů (18 %) a zlepšení stavu výkonnosti bylo zjištěno u 28 %. Medián doby do progrese PSA byl 24 týdnů. Dvacet devět pacientů mělo na počátku léčby nepříznivé hodnoty CTC, u 10 z nich (34 %) se po léčbě objevily příznivé hodnoty. Nebyla zaznamenána žádná toxicita stupně 4 a jedinou toxicitou stupně 3 byla únava, která se vyskytla u 2 % pacientů. Nejčastějšími toxicitami stupně 1-2 byly únava (32 %), nevolnost (14 %), zvracení (12 %), dušnost (10 %) a periferní otoky (9 %). Zařazení prednisonu u všech pacientů vedlo k mnohem menšímu výskytu hypokalémie (5 % vs 55 %), hypertenze (<5 % vs 17 %) a retence tekutin (9 % vs 15 %) než v předchozí studii fáze 2, v níž prednison nebyl součástí režimu.
Tento režim byl poté použit ve 3. fázi placebem kontrolované studie. Celkem 1195 pacientů s progresivním onemocněním, předchozí léčbou docetaxelem a probíhající androgenní deprivační léčbou s hladinou testosteronu v séru 50 ng/dl nebo nižší bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání prednisonu 5 mg dvakrát denně plus abirateronu 1000 mg denně (n = 797) nebo placeba (n = 398). Primárním koncovým bodem bylo celkové přežití. Sekundárními cílovými body byly doba do progrese PSA, přežití bez progrese a odpověď PSA. Údaje byly odslepeny, když průběžná analýza po průměrné době sledování 13 měsíců prokázala, že výsledky překračují předem stanovené výsledky. Medián celkového přežití byl významně delší ve skupině s abirateronem (14,8 vs 10,9 měsíce; p < 0,001). Abirateron a prednison vedly ke snížení rizika úmrtí o 35,4 % ve srovnání s prednisonem a placebem. Všechny sekundární koncové body byly rovněž ve prospěch skupiny s abirateronem, včetně PSA odpovědi (29 % vs 6 %; p < 0,001), přežití bez progrese (5,6 vs 3,6 měsíce; p < 0,001) a doby do progrese PSA (10,2 vs 6,6 měsíce; p < 0,001).
Abirateron byl použit u pacientů s CRPC naivních k chemoterapii ve 2 malých studiích zahrnujících celkem 77 pacientů. V obou studiích byl hodnocen abirateron v dávce 1000 mg denně. V první studii dostávalo 44 pacientů v průměru 3 předchozí hormonální terapie, 70 % mělo kostní metastázy a 21 mělo měřitelné onemocnění. Pokles PSA o 50 % nebo více byl zaznamenán u více než 60 % pacientů a medián doby do progrese PSA byl 8,3 měsíce. Dvanáct z 21 pacientů s měřitelným onemocněním (57 %) dosáhlo parciální remise.
Ve druhé studii dostávalo 33 pacientů abirateron plus prednison 5 mg dvakrát denně. Pacienti dostávali v průměru 2 předchozí hormonální terapie. Pokles PSA o 50 % nebo více byl zaznamenán u 79 % pacientů a medián doby do progrese PSA byl 16,3 měsíce. Devět ze 13 pacientů s měřitelným onemocněním (69 %) dosáhlo parciální remise. Tyto studie prokázaly, že abirateron má aktivitu u pacientů s CRPC i přes použití 2 nebo více předchozích hormonálních terapií.
Nedávno byla provedena průběžná analýza aktivity abirateronu u pacientů s chemoterapeuticky naivním CRPC ve studii fáze 3.
. Pacientům (n = 1088) s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým metastatickým onemocněním byl náhodně přidělen abirateron (1000 mg/den) plus prednison (5 mg dvakrát denně) nebo placebo plus prednison (5 mg dvakrát denně). Primárním koncovým bodem bylo radiografické přežití bez progrese (rPFS) a celkové přežití. Po mediánu sledování 22 měsíců došlo k významnému zlepšení rPFS, které ve skupině s placebem činilo 8,3 měsíce a ve skupině s abirateronem ještě nebylo dosaženo (HR 0,43; 95% CI 0,35 až 0,52; p < 0,0001). Medián celkového přežití byl 27,2 měsíce ve skupině s placebem a nebyl dosažen ve skupině s abirateronem (HR 0,75; 95% CI 0,61 až 0,93; p = 0,0097). Skupina s abirateronem měla významně lepší výsledky v sekundárních koncových bodech doby do zahájení chemoterapie (25,2 vs 16,8 měsíce; HR 0,58; 95% CI 0,49 až 0,69; p < 0,0001) a doby do progrese PSA (11,1 vs 5,6 měsíce; HR 0,49; 95% CI 0,42 až 0,57; p < 0,0001). Nezávislá monitorovací komise dospěla k závěru, že všechny koncové body vyznívají ve prospěch skupiny s abirateronem, a doporučila, aby byla studie odslepena a pacienti s placebem převedeni na léčbu abirateronem. Jednalo se o první randomizovanou studii, která prokázala, že inhibice extragonadální syntézy androgenů může mít významnou výhodu v přežití a rPFS u pacientů naivních k chemoterapii a může také oddálit zahájení chemoterapie. To by mohlo vést k použití abirateronu před chemoterapií.
Nežádoucí účinky
Abirateron byl ve studii fáze 3 dobře tolerován. Nejčastějšími nežádoucími účinky ve skupině s abirateronem, resp. placebem, byly únava (44 % vs 43 %), retence tekutin a otoky (31 % vs 22 %), bolesti zad (30 % vs 33 %), nevolnost (30 % vs 32 %), artralgie (27 % vs 23 %), zácpa (26 % vs 31 %), bolesti kostí (25 % vs 28 %), anémie (23 % vs 26 %), zvracení (21 % vs 25 %) a průjem (18 % vs 14 %). Většina těchto účinků byla stupně 1-2. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 ve skupinách s abirateronem a placebem byly únava (9 % vs 10 %), anémie (7 % vs 8 %), bolest zad (7 % vs 10 %) a bolest kostí (6 % vs 7 %).
Nežádoucí účinky způsobené zvýšenou hladinou mineralokortikoidů sekundárně v důsledku blokády CYP17 byly častější u abirateronu. Specifické účinky, které byly významně častější u abirateronu než u placeba, zahrnovaly retenci tekutin a otoky (31 % vs 22 %; p = 0,04) a hypokalémii (17 % vs 8 %; p < 0,001). Současné podávání s kortikosteroidem snižuje vliv kortikotropinu a výskyt a závažnost těchto reakcí. Kardiální příhody byly častější u abirateronu (13 % vs 11 %; p = 0,14). Nejčastějšími kardiálními účinky u abirateronu a placeba byly tachykardie (3 % vs 2 %) a fibrilace síní (2 % vs 1 %). Výskyt abnormalit jaterních funkcí byl u abirateronu a placeba podobný (10 % vs 8 %, v uvedeném pořadí).
U malé skupiny pacientů, kteří dostávali abirateron pro pokročilý CRPC, bylo popsáno vzplanutí kostního skenu. Třicet tři pacientů dostávalo ve studii fáze 2 abirateron plus prednison. PSA bylo hodnoceno na začátku a každý měsíc a kostní skeny byly získány na začátku a každé 3 cykly. Vzplanutí kostního skenu bylo definováno jako progrese onemocnění popsaná ve zprávě radiologa po 3 měsících léčby při poklesu PSA o 50 % nebo více, které se poté zlepšilo nebo zůstalo stabilní o 3 měsíce později. Dvacet šest pacientů (79 %) dosáhlo 50% nebo většího poklesu PSA, z nichž u 23 bylo možné vyhodnotit případné vzplanutí kostního skenu. U dvanácti z 23 pacientů (52 %) došlo po 3 měsících ke zhoršení kostního skenu oproti výchozímu stavu. Po 6 měsících se u 4 z těchto 12 pacientů projevilo zlepšení a u 7 stabilita. Celkový výskyt zhoršení kostního skenu byl 48 %, pozorován byl u 11 z 23 hodnotitelných pacientů. U jednoho pacienta došlo ke zhoršení skenu po 6 měsících i přes pokračující pokles PSA.
.