Abstrakt
Euglykemická diabetická ketoacidóza (EDKA) byla považována za vzácný stav se specifickou definicí a precipitujícími faktory. S širokým používáním inhibitorů sodíkového glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2), nejnovější třídy antidiabetik, se však EDKA opět dostala do centra pozornosti. Stále častěji jsou hlášeny relevantní případy a poznatky o mechanismu EDKA. Zdá se být stále jasnější, že EDKA je častější, než jsme se dříve domnívali. EDKA spojená s inhibitory SGLT-2 také naznačuje nutnost přehodnotit naše dosavadní chápání „diabetické“ ketoacidózy, protože inhibitor SGLT-2 predisponuje pacienty k DKA „hladovým“ způsobem. Ve skutečnosti přibývá zpráv i o ketoacidóze vyvolané hladověním. Dosavadní „výlučné“ názvosloví a poznávání těchto jednotek je třeba přehodnotit. To, že se hormonální interakce u DKA mohou lišit od závažnosti nedostatku inzulinu, mohlo posloužit i ve scénáři EDKA. Inhibitory SGLT-2 jsou nově schváleny v Číně. Hlavním cílem této práce je lepší pochopení situace a aktualizace našich znalostí se zaměřením na patogenezi EDKA.
1. Úvod
Nejnovější třída antidiabetik SGLT-2 inhibitor je široce používána s potvrzeným účinkem na snížení hladiny glukózy v krvi, krevního tlaku a kyseliny močové a příznivými kardiovaskulárními výsledky . Spolu s tím je spojena otázka možných nežádoucích účinků DKA . Většina hlášených DKA spojených s inhibitory SGLT-2 je euglykemická DKA (EDKA) . Inhibitory SGLT-2 se zatím stávají reprezentativní etiologií EDKA a podnítily vlnu zájmu o návrat k tomuto „starému“ tématu
Vzhledem k horlivějšímu klinickému vnímání této jednotky je hlášeno více případů EDKA . Je stále jasnější, že EDKA není tak vzácná, jak jsme se dříve domnívali. Je možné, že mnoho případů nebylo diagnostikováno nebo bylo diagnostikováno nesprávně. Čínský úřad pro kontrolu potravin a léčiv nově schválil dva inhibitory SGLT-2, dapagliflozin a empagliflozin. Lepší pochopení základního mechanismu pomůže optimalizovat klinickou aplikaci tohoto nového hvězdného léku.
2. Zastoupení případů
Přezkoumali jsme všech 156 případů přijetí DKA v našem zdravotnickém centru během posledních 4 let a identifikovali jsme 4 případy EDKA s incidencí 2,6 %, což by mohlo vnést trochu světla do četnosti EDKA v reálné klinické práci před aplikací inhibitorů SGLT-2. Tyto 4 případy EDKA jsou stručně popsány takto:
Pacientka č. 1 byla 20letá žena s diabetem 1. typu na bazálně-bolusovém inzulinovém režimu. Předchozí 3 dny ji bolelo v krku a byla malátná, sama si diagnostikovala „chřipku“ a léčila se pitím většího množství vody. Protože ztratila chuť k jídlu a málo jedla, vynechala po dobu 2 dnů injekci inzulinu lispro před jídlem, ale nadále si aplikovala inzulin glargin ve snížené dávce (z 15 U na 10 U). Fyzikální vyšetření odhalilo mírný otok oboustranných mandlí bez známek hnisání, vyšetření plic, srdce a břicha bylo normální. Životní funkce byly v normě. Její glykémie v bodě péče byla 10,4 mmol/l. Vzhledem k tomu, že měla v anamnéze otevřený diabetes 1. typu, lékař pohotovosti nařídil analýzu arteriálních krevních plynů (ABG), která ukázala pH 7,23 a HCO3- 14,9 mmol/l. Spolu s pozitivním rozborem moči byla stanovena diagnóza DKA. Byla nasazena hydratace a intravenózní infuze inzulínu v malých dávkách spolu s 5% dextrózou k udržení glykémie na hodnotách 7,8 ~ 14,1 mmol/l. V průběhu léčby byla podávána infuze inzulínu v malých dávkách. Epizoda acidózy zcela odezněla následující den.
Případem č. 2 byla 54letá žena se známou anamnézou schizofrenie léčená klozapinem a sertralin hydrochloridem. Po dobu jednoho měsíce se u ní objevila anorexie, polyurie a polydipsie a byla eskortována na pohotovost kvůli nevolnosti, zvracení a bolestem břicha po dobu 2 dnů. Při prezentaci měla pomalou reakci, ale dobře se orientovala. Fyzikální vyšetření ukázalo tachykardii a mírnou citlivost pod pupkem bez hlídání svalů. Vitální funkce byly v normě. Rutinní vyšetření glykemie v místě péče bylo 9,0 mmol/l. Krevní obraz ukázal následující hodnoty: počet bílých krvinek (WBC) (10 × 109/l), neutrofily (6,5 × 109/l), amyláza (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) a Cl (96 mmol/l). Bylo nařízeno CT vyšetření břicha. Mezitím byla pacientovi podána transfuze 0,9% fyziologického roztoku spolu s antibiotiky a PPI (inhibitor protonové pumpy). V následující hodině byl pacient neklidný a objevila se u něj dušnost. Okamžitá ABG analýza ukázala pH 7,15, PCO2 23, HCO3- 13,9 mmol/l, kyselinu mléčnou v plazmě 0,6 mmol/l, Na 143 mmol/l, K 2,5 mmol/l a glukózu 10,2 mmol/l. Pacientka byla v době vyšetření v bezvědomí. Analýza moči: ketolátky (+++), glukóza (++). Výsledek CT břicha byl negativní. Poté byla přijata do nemocnice a léčena s DKA. Byla podána 5%~10% dextróza spolu s intravenózní infuzí inzulínu. Metabolická acidóza ustoupila druhý den a její plazmatická amyláza se snadno snížila. Další vyšetření ukázala HbA1c 9,4 %, negativní protilátky proti GAD a triglyceridy nalačno 1,71 mmol/l. Byl u ní diagnostikován diabetes mellitus 2. typu. V rodinné anamnéze se diabetes nevyskytoval. Za rizikové faktory byly považovány její váhový přírůstek v posledních dvou letech a anamnéza schizofrenie a léčby klozapinem. Zbytek hospitalizace byl bez událostí a byla propuštěna na metforminu a gliklazidu.
Případ pacientky č. 3 byl 30letá žena s 1 rokem trvajícím diabetes mellitus 2. typu. Byla těhotná 28 týdnů (G2P0, s potratem před 4 lety). Dříve užívala duální terapii metformin/sitagliptin a po otěhotnění přešla na premixovaný humánní inzulinový přípravek (Humulin 70/30R). Právě na tuto návštěvu byla objednána na druhé laserové ošetření očí. Cítila se dobře, ale náhodný rozbor moči odhalil 4+ ketolátek. Rovněž přiznala, že během sledování v porodnici měla opakovaně ketonurii 2+~3+. Její ketolátky v moči zůstaly po přijetí na 3+, zatímco náhodná glykemie byla 6,7 mmol/l. Při ABG analýze byly zjištěny následující hodnoty: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), kyselina β-hydroxymáselná v krvi (4,2 mmol/l) a HbA1c (6,7 %). Byla potvrzena konzistentní ketóza s metabolickou acidózou s aniontovou mezerou. Vzhledem k tomu, že neměla potíže s příjmem potravy, byla zavedena perorální hydratace a návrhy diety na míru. Mezitím byla její inzulinová terapie změněna na bazálně-bolusový režim s inzulinem aspart před jídlem (6 U) a inzulinem detemir před spaním (8 U). Její glykémie byla pod kontrolou a výsledky ABG se zlepšily. Analýza ABG třetího dne ukázala pH 7,36, pCO2 29 mmHg a HCO3- 22 mmol/l. Analýza moči prokázala 1+ ketolátek. Během pobytu v nemocnici podstoupila druhou laserovou terapii a vrátila se do místní porodnice ke kontrole. Ve 36. týdnu porodila císařským řezem zdravého chlapce o hmotnosti 3,3 kg.
Případ pacienta č. 4 byl 54letý muž s diabetes mellitus 2. typu po dobu 20 let. Po dobu 8 let byl na terapii CSII (kontinuální subkutánní inzulínová infuze) a před 3 lety začal užívat také liraglutid (1,2 mg/den). Na pohotovost byl odeslán z důvodu 2 dny trvající melény a jednou hematemézy. Byl přijat na gastroenterologické oddělení s krvácením do horní části gastrointestinálního traktu. Přiznal, že těsně před touto příhodou požil alkohol. Byla zahájena standardní léčba nalačno a PPI spolu s náhradou tekutin (většinou izotonickým fyziologickým roztokem). Léčba CSII a liraglutidem byla ukončena, protože jeho glykémie zůstávala nízká (5,2 ~ 12,9 mmol/l). Třetí den se u pacienta objevila nevolnost a zvracení a měl ztížené dýchání. Srdeční sérové markery zůstaly v normě a jeho ABG analýza odhalila metabolickou acidózu: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l) a Cl (100,2 mmol/l). Glukóza v plazmě byla 9,7 mmol/l a kyselina β-hydroxymáselná v krvi 3,1 mmol/l s ketony v moči 3+. Konzultant endokrinolog stanovil diagnózu EDKA a navrhl intravenózní infuzi inzulinu spolu s dextrózou k udržení glykémie kolem 10 mmol/l. Jeho příznaky se zmírnily. Acidóza se upravila během 6 hodin. Pacient poté obnovil kontinuální bazální infuzi inzulinu prostřednictvím inzulinové pumpy. Gastroskopie odhalila duodenální bulbární vřed. Zbytek jeho hospitalizace proběhl bez komplikací.
Klinické charakteristiky 4 pacientů jsou shrnuty v tabulce 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Glukóza v krvi (mmol/l). β-HDB: β-hydroxymáselný (mmol/l); TG: triglyceridy v plazmě (mmol/l); Scr: sérový kreatinin (μmol/l); UGIH: krvácení do horní části gastrointestinálního traktu.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Diskuse
Zjistili jsme, že 4 pacienti měli EDKA při 156 příjmech DKA. Tři z nich měli diabetes 2. typu a pouze jeden pacient měl diabetes 1. typu. Díky klinické bdělosti lékařů se všem pacientům dostalo včasné diagnózy a léčby dříve, než se jejich stav kriticky zhoršil. Naše zdravotnické centrum obvykle neléčí dětské pacienty, což vysvětluje menší počet pacientů s diabetem 1. typu. Totéž platí pro diabetická těhotenství, protože nemáme porodnickou kliniku. Přesto je výskyt EDKA překvapivě vysoký, což naznačuje, že se jedná o častější projev DKA. S nástupem inhibitorů SGLT-2 do klinické praxe je nutné lépe porozumět její patogenezi, aby bylo možné rozpoznat vnímavé pacienty a stavy.
EDKA byla poprvé popsána Munro et al. jako epizody DKA s glykemií < 300 mg/dl a plazmatickým bikarbonátem ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. v roce 1993 zaznamenali 23 epizod EDKA ze 722 epizod DKA (3,2 %) na základě stejných kritérií, jaká přijali Munro et al. Jako kritérium pro skutečnou EDKA navrhli glykémii < 10 mmol/l a uvedli výskyt 0,8 ~ 1,1 % (v závislosti na kritériu plazmatického bikarbonátu ≤ 10 mmol/l nebo ≤ 15 mmol/l) . V současné době je kritérium glykémie pro EDKA <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
EDKA byla dříve brána jako vzácný stav vyskytující se převážně u diabetu 1. typu. Pravdou je, že všichni pacienti, které Munro et al. a Jenkins et al. ve svých studiích uváděli (s výjimkou jednoho starého pacienta s infarktem myokardu), měli diabetes závislý na inzulínu. Vnitřní nedostatek inzulinu u těchto pacientů byl samozřejmým prostředím pro epizody EDKA, přičemž za relativně nízkou glykemii byl zodpovědný snížený příjem sacharidů a udržovací (v mnoha případech zvýšenými dávkami) inzulinová terapie . Za možné přispěvatele byly považovány také menší dehydratace a pokračující ztráty glukózy močí . Takový je tedy historický význam pravé euglykemické „diabetické“ ketoacidózy.
Je to však jen malá část v celém obrazu EDKA, tak je předpokládaný mechanismus. I v této podskupině klasických případů EDKA , se od počátku vedla diskuse, zda „normální“ glykémie při EDKA částečně pochází ze snížené endogenní produkce glukózy prostřednictvím glukoneogeneze nebo ze zvýšených ztrát močí. Tato otázka mohla zůstat do značné míry nevyřešena . Zatím je jasné, že míra jaterní produkce glukózy se u jednotlivých epizod DKA značně liší od snížené a normální až po zvýšenou míru , stejně tak i koncentrace endogenního inzulínu u epizod DKA . Za tuto různorodost mohou být zodpovědné různé precipitující podmínky, jako je závažnost hladovění nebo dehydratace . Význam této rozmanitosti u konkrétních pacientů však zůstává nejasný.
Současné mainstreamové přístupy k mechanismu EDKA se v podstatě shodují s původními předpoklady několika autorů . Snížený příjem sacharidů způsobuje inzulinopenii a zvýšení glukagonu. Zvýšený poměr glukagonu a inzulínu dále podporuje lipolýzu a ketogenezi. Mezitím deficit sacharidů a pokračující léčba inzulinem usnadňují „euglykémii“ (obr. 1). K dobře známé etiologii EDKA patří těhotenství , poruchy ukládání glykogenu , dietní restrikce/hladovění a alkohol a inhibice SGLT-2 . Mechanismus však není bez pochybností. Za prvé je nejednoznačná otázka nedostatku inzulinu a jeho kompenzace. Je již dobře známo, že koncentrace inzulinu potřebná k potlačení lipolýzy je mnohem nižší než koncentrace potřebná k podpoře utilizace glukózy , i když je také pravda, že hypoglykemická aktivita inzulinu nemá „prahový“ fenomén, zatímco jeho antilipolytická a antiketotická aktivita ano . Za další je těžké říci, co vlastně EDKA spouští.
Studie o patogenezi EDKA spojené s inhibitory SGLT-2 zatím objasnily některé věci týkající se EDKA . Kompetitivní inhibicí SGLT-2 v proximálním stočeném tubulu blokují inhibitory SGLT-2 reabsorpci 30~50 % filtrované glukózy z primární moči . Hypoglykemizující účinek tohoto „deficitu sacharidů“ je jen částečně kompenzován zvýšenou endogenní produkcí glukózy (EGP) prostřednictvím glukoneogeneze a sníženým odbouráváním glukózy z tkání (TGD) . Došlo k metabolickému posunu od utilizace glukózy k utilizaci lipidů, stejně jako k tomu dochází při hladovění . Nižší hladina glukózy v krvi způsobuje pokles cirkulujícího inzulínu a zvýšení koncentrace glukagonu. Inhibitor SGLT-2 jako takový je stimulátorem sekrece glukagonu , což dále zvyšuje lipolýzu a ketogenezi. Ke ketonemii přispívá také snížená reabsorpce ketonů . Jakékoli další precipitanty, jako je zvýšená inzulínová rezistence v důsledku stresu, prodloužené hladovění nebo ambiciózní snížení sekretu inzulínu nebo inzulínu, by mohly pacienta z tohoto lékem navozeného ketogenního stavu přeměnit na ketoacidózu . Ačkoli u diabetu 2. typu není stanoven fenotyp týkající se EDKA spojeného s inhibitory SGLT-2, zdá se, že náchylnější k EDKA jsou osoby s horší funkční rezervou β buněk , delším trváním diabetu, horší kontrolou diabetu a nižším BMI , nemluvě o diabetu 1. typu . Off-label použití inhibitorů SGLT-2 u diabetu 1. typu je třeba brát velmi opatrně a někteří doporučují každodenní monitorování ketolátek v krvi nebo moči , což je v reálném světě obtížně proveditelné (mechanismus EDKA asociované s inhibitory SGLT-2 je znázorněn na obrázku 2).
Jednou z osvětlujících částí EDKA vyvolané inhibitory SGLT-2 je to, že je spíše „hladová“ než „diabetická“. Dříve se kladl velký důraz na rozlišení mezi hladovou ketoacidózou a EDKA s tvrzením, že ta druhá je zřetelně důsledkem těžkého nedostatku inzulinu . EDKA spojená s inhibitory SGLT-2 tento strážný význam pojmu „diabetická“ zpochybňuje. Zajímavé je, že některé skutečné EDKA byly ve skutečnosti „hladové“, k nimž došlo v diabetické populaci . Není iracionální říci, že tato diferenciace je jaksi nomenklaturní a je podmíněná. DKA spojená s inhibitory SGLT-2 je jednou z ilustrací významu „hladovění“ při EDKA, stejně jako skutečnost, že hladovění zřídkakdy způsobuje těžkou ketoacidózu u nediabetické populace, svědčí o jiných faktorech, které přispívají k EDKA, jako je nedostatek inzulínu.
Ketózu tedy může iniciovat buď deficit sacharidů (hladovění/hladovění, SGLT-2), nebo nedostatek inzulínu. Následná prognóza iniciální ketózy pak závisí na dalších faktorech, jako je nedostatek/kompenzace inzulínu, interkurentní onemocnění, těhotenství a management sick-day. Oddělené výchozí body pomohou lépe demonstrovat patogenezi EDKA (jak je znázorněno na obrázcích 3 a 4).
Ketóza vyvolaná hladověním se u pacienta s diabetem, který není závislý na inzulinu, zřídkakdy vyvine do stadia těžké ketoacidózy. Precipitující faktory, jako je svalová dystrofie , výrazný úbytek hmotnosti (sarkopenie) a chronické onemocnění jater, zhoršují vyčerpání glykogenu a omezují glukoneogenezi s menším množstvím substrátů a špatnou funkční rezervou jater. Deficit glukózy předbíhá kompenzační inzulinovou rezistenci a zvýšenou EGP. Výsledná nízká hladina glukózy v krvi a metabolický posun k utilizaci lipidů spolu s nedostatkem inzulínu končí až EDKA (EDKA vyvolaná jinými precipitanty v prostředí bez závislosti na inzulínu je stručně demonstrována na obrázku 3.)
Na pozadí těžkého nedostatku inzulínu je pacient snadno predisponován ke ketóze. Inzulínová rezistence a zvýšená hladina kontraregulačních hormonů v období stresu zhoršují nedostatek inzulínu do té míry, že jej nelze kompenzovat managementem nemocných (zvýšením inzulínu, příjmem tekutin apod.) (EDKA v prostředí závislém na inzulínu je znázorněna na obrázku 4). Práce Meeka et al. by mohla dále osvětlit kontrolu glykémie u DKA. V jejich studii zvrácení hyperglukagonemie liraglutidem nebo glukagon neutralizující protilátkou nepotlačuje zvýšenou jaterní glukoneogenní expresi ani nezlepšuje kontrolu glykemie, ale tlumí ketózu u nekontrolovaného diabetu . Dále vyvodili, že glukagon je „nadbytečným“ mechanismem při diabetické hyperglykémii, ale „stálým“ přispěvatelem ke ketogenezi. Mechanismus, který stojí za tímto oddělením hyperglykemické aktivity glukagonu od jeho ketogenního účinku, by mohl být na molekulární úrovni (vyřazení transkripčního faktoru 1 forkhead box, FOX-1, v β buňkách). Pokud je to pravda, byl by to nový pohled na hormonální interakce u DKA. V podmínkách těžkého nedostatku inzulínu by se glukagon mohl věnovat především ketogenezi, nikoliv glukoneogenezi . Když je hyperglykémie, která vznikla v důsledku nedostatku inzulinu, částečně zmírněna exogenní náhradou inzulinu, dochází k EDKA. Při tomto zjednodušeném přístupu ke glykemii při DKA se zdá být pochopitelné i tvrzení, že EDKA je částečně léčená DKA . To může být pravda u některých EDKA u diabetu 1. typu, kde je „euglykemický“ a „ketoacidní“ stav přechodnou odpovědí na léčbu inzulinem.
Z tohoto pohledu je těhotenství poměrně zvláštním rizikovým faktorem pro EDKA. Zapadá do jednoho z obou vzorců . S placentou plodu jako účinnou tkání spotřebovávající glukózu dochází v metabolismu matky k posunu k využití lipidů. Deficit inzulinu se také výrazně zhoršuje v důsledku významné inzulinové rezistence ze všech těch hormonů souvisejících s placentou a dalších kontraregulačních hormonů. Takže DKA bývá v těhotenství častější při nižších hladinách glukózy v krvi . Pacientka se v těhotenství trvale potýká s „glukózovým hladem“ a inzulinovou nedostatečností. I krátké hladovění způsobuje v těhotenství těžší ketózu („přehnané hladovění“) . EDKA v těhotenství by mohla být více zavádějící svými atypickými změnami ABG (kompenzační respirační alkalóza je v těhotenství běžná) u asymptomatických pacientek . Přetrvávající ketonurie i při zdánlivě normálním krmení u naší pacientky č. 3 nejlépe dokládá její „glukózový hlad“ a inzulinovou insuficienci, což svědčí o tom, že byla po celou dobu na pokraji ketoacidózy . Následný test prokázal acidózu s aniontovým odstupem.
Shrnem lze říci, že EDKA spojená s inhibitory SGLT-2 poskytuje nový pohled na mechanismus patogeneze EDKA. Pomáhá identifikovat náchylné pacienty s predisponujícími charakteristikami. Z praktického hlediska stále existuje mnoho otázek, které čekají na další objasnění; například jaký je přesný mechanismus prodloužené glykosurie a dokonce opakované ketoacidózy v některých případech po vysazení inhibitorů SGLT-2 ? Jaký je klinický význam souběžného podávání léků, které mohou mít vliv na sekreci inulinu/glukagonu, jako jsou statiny a ACEI (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu) s inhibitory SGLT-2 ? A z hlediska EDKA kombinace metforminu a inhibitorů SGLT-2 situaci jistě komplikuje .