Ofev 100 mg měkké tobolky

Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: Antineoplastické látky, inhibitory proteinkináz: L01XE31

Mechanismus účinku

Nintedanib je malá molekula inhibitoru tyrozinkinázy zahrnující receptory receptoru pro růstový faktor odvozený od destiček (PDGFR) α a β, receptoru pro fibroblastový růstový faktor (FGFR) 1-3 a VEGFR 1-3. Kromě toho nintedanib inhibuje kinázy Lck (tyrozin-proteinkináza specifická pro lymfocyty), Lyn (tyrozin-proteinkináza lyn), Src (protoonkogenní tyrozin-proteinkináza src) a CSF1R (receptor pro faktor stimulující kolonie 1). Nintedanib se kompetitivně váže na adenosintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto kináz a blokuje intracelulární signální kaskády, které se prokazatelně podílejí na patogenezi fibrotické remodelace tkáně u intersticiálních plicních onemocnění.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vitro s použitím lidských buněk bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje procesy, o nichž se předpokládá, že se podílejí na zahájení fibrotické patogeneze, uvolňování profibrotických mediátorů z monocytárních buněk periferní krve a polarizaci makrofágů na alternativně aktivované makrofágy. Bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje základní procesy v orgánové fibróze, proliferaci a migraci fibroblastů a transformaci na aktivní myofibroblastický fenotyp a sekreci extracelulární matrix. Ve studiích na zvířatech na různých modelech IPF, SSc/SSc-ILD, ILD asociované s revmatoidní artritidou (RA-) a dalších orgánových fibróz nintedanib prokázal protizánětlivé účinky a antifibrotické účinky v plicích, kůži, srdci, ledvinách a játrech. Nintedanib také působil na cévy. Snižoval apoptózu kožních mikrovaskulárních endoteliálních buněk a tlumil remodelaci plicních cév tím, že snižoval proliferaci buněk hladkého svalstva cév, tloušťku stěn plicních cév a procento okludovaných plicních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost

Idiopatická plicní fibróza (IPF)

Klinická účinnost nintedanibu byla studována u pacientů s IPF ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III se shodným designem (INPULSIS-1 (1199.32) a INPULSIS-2 (1199.34)). Ze studií byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou FVC < 50 % predikované nebo s difuzní kapacitou oxidu uhelnatého (DLCO, korigovanou na hemoglobin) < 30 % predikované na počátku studie. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:2 k léčbě přípravkem Ofev 150 mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52 týdnů.

Primárním cílovým ukazatelem byla roční míra poklesu forsírované vitální kapacity (FVC). Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byly změna celkového skóre Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti výchozímu stavu po 52 týdnech a doba do první akutní exacerbace IPF.

Roční míra poklesu FVC

Roční míra poklesu FVC (v ml) byla významně snížena u pacientů užívajících nintedanib ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Účinek léčby byl v obou studiích konzistentní. Výsledky jednotlivých a souhrnných studií viz tabulka 3.

Tabulka 3: Roční míra poklesu FVC (ml) ve studiích INPULSIS-1, INPULSIS-2 a jejich sdružených údajích – léčený soubor

V analýze citlivosti, která předpokládala, že u pacientů s chybějícími údaji v 52. týdnu bude pokles FVC po poslední pozorované hodnotě stejný jako u všech pacientů s placebem, byl upravený rozdíl v roční míře poklesu mezi nintedanibem a placebem 113.9 ml/rok (95% CI 69,2, 158,5) ve studii INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95% CI 37,6, 129,0) ve studii INPULSIS-2.

Vzhledem k vývoji změny od výchozí hodnoty v průběhu času v obou léčebných skupinách na základě souhrnné analýzy studií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 viz obrázek 1.

Obrázek 1: Průměrná (SEM) pozorovaná změna FVC oproti výchozí hodnotě (ml) v čase, studie INPULSIS-1 a INPULSIS-2, sdružená analýza

bid = dvakrát denně

Analýza respondérů FVC

V obou studiích INPULSIS byl podíl respondérů FVC, definovaných jako pacienti s absolutním poklesem FVC % predikované hodnoty ne větším než 5 % (což je hranice svědčící o zvyšujícím se riziku úmrtí u IPF), byl významně vyšší ve skupině s nintedanibem ve srovnání s placebem. Podobné výsledky byly pozorovány při analýzách s použitím konzervativní prahové hodnoty 10 %. Výsledky jednotlivých a souhrnných studií viz tabulka 4.

Tabulka 4: Podíl respondérů FVC po 52 týdnech ve studiích INPULSIS-1, INPULSIS-2 a jejich sdružených údajích – léčený soubor

1Responderní pacienti jsou ti, u kterých nedošlo k absolutnímu poklesu o více než 5 % nebo o více než 10 % v predikovaných % FVC, v závislosti na prahové hodnotě a s hodnocením FVC po 52 týdnech.

2Na základě logistické regrese.

Čas do progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC % predikovaných nebo úmrtí)

V obou studiích INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně sníženo u pacientů léčených nintedanibem ve srovnání s placebem. V souhrnné analýze byla hodnota HR 0,60, což znamená 40% snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem ve srovnání s placebem.

Tabulka 5: Četnost pacientů s ≥ 10% absolutním poklesem FVC % predicted nebo úmrtím v průběhu 52 týdnů a doba do progrese ve studiích INPULSIS-1, INPULSIS-2, a jejich sdružených údajích – léčený soubor

Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre SGRQ v 52. týdnu

V souhrnné analýze studií INPULSIS bylo výchozí skóre SGRQ 39,51 ve skupině s nintedanibem a 39,58 ve skupině s placebem. Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ od výchozího stavu do 52. týdne byla menší ve skupině s nintedanibem (3,53) než ve skupině s placebem (4,96), přičemž rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Celkově je účinek nintedanibu na kvalitu života související se zdravím měřenou celkovým skóre SGRQ mírný, což naznačuje menší zhoršení ve srovnání s placebem.

Čas do první akutní exacerbace IPF

V souhrnné analýze studií INPULSIS bylo u pacientů užívajících nintedanib ve srovnání s placebem pozorováno numericky nižší riziko první akutní exacerbace. Výsledky jednotlivých a souhrnných studií jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Frekvence pacientů s akutní exacerbací IPF v průběhu 52 týdnů a analýza doby do první exacerbace na základě událostí hlášených zkoušejícím ve studiích INPULSIS-1, INPULSIS-2, a jejich sdružených údajích – léčený soubor

V předem specifikované analýze citlivosti byla frekvence pacientů s alespoň 1 adjuvantní exacerbací, která se vyskytla během 52 týdnů, nižší ve skupině s nintedanibem (1,9 % pacientů) než ve skupině s placebem (5,7 % pacientů). Analýza doby do události adjudikovaných exacerbací s použitím sdružených údajů poskytla poměr rizik (HR) 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Analýza přežití

V předem specifikované sdružené analýze údajů o přežití ze studií INPULSIS byla celková mortalita v průběhu 52 týdnů nižší ve skupině s nintedanibem (5,5 %) ve srovnání se skupinou s placebem (7,8 %). Výsledkem analýzy doby do úmrtí byl HR 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Výsledky všech koncových ukazatelů přežití (jako je mortalita při léčbě a respirační mortalita) ukázaly konzistentní číselný rozdíl ve prospěch nintedanibu.

Tabulka 7: Úmrtnost ze všech příčin po dobu 52 týdnů ve studiích INPULSIS-1, INPULSIS-2, a jejich sdružených údajů – léčený soubor

Dlouhodobá léčba přípravkem Ofev u pacientů s IPF (INPULSIS-ON)

Dlouhodobé prodloužení otevřené studie přípravku Ofev zahrnovalo 734 pacientů s IPF. Pacienti, kteří dokončili 52týdenní období léčby ve studii INPULSIS, dostávali otevřenou léčbu přípravkem Ofev v prodloužené studii INPULSIS-ON. Medián doby expozice u pacientů léčených přípravkem Ofev ve studiích INPULSIS i INPULSIS-ON byl 44,7 měsíce (rozmezí 11,9 – 68,3). Průzkumné koncové ukazatele účinnosti zahrnovaly roční míru poklesu FVC za 192 týdnů, která byla -135,1 (5,8) ml/rok u všech léčených pacientů a odpovídala roční míře poklesu FVC u pacientů léčených přípravkem Ofev ve studiích fáze III INPULSIS (-113,6 ml za rok). Profil nežádoucích účinků přípravku Ofev ve studii INPULSIS-ON odpovídal profilu ve studiích fáze III INPULSIS.

Pacienti s IPF s pokročilým poškozením plicních funkcí (INSTAGE)

INSTAGE bylo multicentrické, mezinárodní, prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami u pacientů s IPF s pokročilým poškozením plicních funkcí (DLCO ≤ 35 % predikovaného) po dobu 24 týdnů. Monoterapií přípravkem Ofev bylo léčeno 136 pacientů. Primární cílový výsledek ukázal snížení celkového skóre St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) o -0,77 jednotek v týdnu W12 na základě upravené průměrné změny oproti výchozímu stavu. Post hoc srovnání ukázalo, že pokles FVC u těchto pacientů odpovídá poklesu FVC u pacientů s méně pokročilým onemocněním a léčených přípravkem Ofev ve studiích fáze III INPULSIS.

Profil bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Ofev u pacientů s IPF s pokročilým poškozením plicních funkcí odpovídal profilu pozorovanému ve studiích fáze III INPULSIS.

Další údaje ze studie fáze IV INJOURNEY s přípravkem Ofev 150 mg dvakrát denně a přídavkem pirfenidonu

Konkomitantní léčba nintedanibem a pirfenidonem byla zkoumána v průzkumné otevřené studii, randomizované studii nintedanibu 150 mg dvakrát denně s přídavkem pirfenidonu (titrovaného na 801 mg třikrát denně) ve srovnání se samotným nintedanibem 150 mg dvakrát denně u 105 randomizovaných pacientů po dobu 12 týdnů. Primárním koncovým ukazatelem bylo procento pacientů s gastrointestinálními nežádoucími příhodami od výchozího stavu do 12. týdne. Gastrointestinální nežádoucí příhody byly časté a odpovídaly stanovenému bezpečnostnímu profilu jednotlivých složek. Průjem, nevolnost a zvracení byly nejčastějšími nežádoucími příhodami hlášenými u pacientů, kteří byli léčeni pirfenidonem přidaným k nintedanibu v porovnání se samotným nintedanibem.

Střední (SE) absolutní změny oproti výchozí hodnotě FVC ve 12. týdnu byly -13,3 (17,4) ml u pacientů léčených nintedanibem s přídavkem pirfenidonu (n=48) ve srovnání s -40,9 (31,4) ml u pacientů léčených samotným nintedanibem (n=44).

Jiná chronická fibrotizující intersticiální plicní onemocnění (ILD) s progresivním fenotypem

Klinická účinnost přípravku Ofev byla studována u pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze III (INBUILD). Pacienti s IPF byli vyloučeni. Pacienti s klinickou diagnózou chronické fibrotizující ILD byli vybráni, pokud měli relevantní fibrózu (více než 10 % fibrotických rysů) na HRCT a vykazovali klinické známky progrese (definované jako pokles FVC ≥ 10 %, pokles FVC ≥ 5 % a <10 % se zhoršením symptomů nebo zobrazovacích metod nebo zhoršení symptomů a zhoršení zobrazovacích metod, to vše během 24 měsíců před screeningem). Pacienti museli mít FVC vyšší nebo rovno 45 % predikované hodnoty a DLCO 30 % až méně než 80 % predikované hodnoty. Pacienti museli mít progresi navzdory léčbě považované v klinické praxi za vhodnou pro příslušné ILD pacienta.

Celkem 663 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Ofev 150 mg bid, nebo odpovídajícího placeba po dobu nejméně 52 týdnů. Medián expozice přípravku Ofev během celé studie byl 17,4 měsíce a průměrná expozice přípravku Ofev během celé studie byla 15,6 měsíce. Randomizace byla stratifikována na základě fibrotického vzoru HRCT podle hodnocení centrálních čtenářů. Randomizováno bylo 412 pacientů s HRCT s fibrotickým obrazem podobným obvyklé intersticiální pneumonii (UIP) a 251 pacientů s jiným fibrotickým obrazem HRCT. Pro analýzy v této studii byly definovány 2 primární populace: všichni pacienti (celková populace) a pacienti s HRCT s fibrotickým obrazem podobným UIP. Pacienti s jinými fibrotickými vzorci HRCT představovali „doplňkovou“ populaci.

Primárním koncovým ukazatelem byla roční míra poklesu vynucené vitální kapacity (FVC) (v ml) za 52 týdnů. Hlavními sekundárními cílovými ukazateli byly absolutní změna oproti výchozímu stavu v celkovém skóre King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) v 52. týdnu, doba do první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí za 52 týdnů a doba do úmrtí za 52 týdnů.

Pacienti měli průměrný věk (směrodatná odchylka ) 65,8 (9,8, 27-87) let a průměrné procento predikované FVC 69,0 % (15,6, 42-137). Základní klinické diagnózy ILD ve skupinách zastoupených ve studii byly hypersenzitivní pneumonitida (26,1 %), autoimunitní ILD (25,6 %), idiopatická nespecifická intersticiální pneumonie (18,9 %), neklasifikovatelná idiopatická intersticiální pneumonie (17,2 %) a jiné ILD (12,2 %).

Studie INBUILD nebyla navržena ani vybavena tak, aby poskytla důkaz o přínosu nintedanibu ve specifických diagnostických podskupinách. Konzistentní účinky byly prokázány v podskupinách na základě diagnóz ILD. Zkušenosti s nintedanibem u velmi vzácných progresivních fibrotizujících ILD jsou omezené.

Roční míra poklesu FVC

Roční míra poklesu FVC (v ml) v průběhu 52 týdnů byla významně snížena o 107,0 ml u pacientů dostávajících Ofev ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (tabulka 8), což odpovídá relativnímu léčebnému účinku 57,0 %.

Tabulka 8: Roční míra poklesu FVC (ml) v průběhu 52 týdnů

1Na základě regrese s náhodným koeficientem s pevnými kategoriálními účinky léčby, vzoru HRCT, pevnými spojitými účinky času, výchozího FVC , a včetně interakcí léčba-čas a výchozí stav-čas

Podobné výsledky byly pozorovány u souběžné populace pacientů s HRCT s fibrotickým vzorem podobným UIP. Účinek léčby byl konzistentní i v doplňkové populaci pacientů s jinými fibrotickými vzorci HRCT (hodnota interakce p 0,2268) (obrázek 2).

Obrázek 2 Lesní graf roční míry poklesu FVC (ml) za 52 týdnů v populacích pacientů

bid = dvakrát denně

Výsledky účinku přípravku Ofev na snížení roční míry poklesu FVC byly potvrzeny všemi předem specifikovanými analýzami citlivosti a v předem specifikovaných podskupinách účinnosti byly pozorovány konzistentní výsledky: pohlaví, věková skupina, rasa, predikované výchozí % FVC a původní základní klinická diagnóza ILD ve skupinách.

Obrázek 3 ukazuje vývoj změny FVC oproti výchozí hodnotě v průběhu času v léčených skupinách.

Obrázek 3 Průměrná (SEM) pozorovaná změna FVC oproti výchozí hodnotě (ml) v průběhu 52 týdnů

bid = dvakrát denně

Dále byly pozorovány příznivé účinky přípravku Ofev na upravenou průměrnou absolutní změnu oproti výchozí hodnotě v predikovaném FVC % v 52. týdnu. Upravená průměrná absolutní změna od výchozího stavu do 52. týdne v FVC % predikovaných byla nižší ve skupině s nintedanibem (-2,62 %) než ve skupině s placebem (-5,86 %). Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 3,24 (95% CI: 2,09, 4,40, nominální p<0,0001).

Analýza FVC respondérů

Podíl FVC respondérů, definovaných jako pacienti s relativním poklesem FVC % predikovaných ne větším než 5 %, byl vyšší ve skupině Ofev ve srovnání s placebem. Podobné výsledky byly pozorovány při analýzách s použitím prahové hodnoty 10 % (tabulka 9).

Tabulka 9: Podíl respondérů FVC po 52 týdnech ve skupině INBUILD

1Responderi jsou pacienti, u kterých nedošlo k relativnímu poklesu FVC v % predikce o více než 5 % nebo o více než 10 % v závislosti na prahové hodnotě a u kterých bylo provedeno hodnocení FVC v 52. týdnu (pacienti s chybějícími údaji v 52. týdnu byli považováni za non-respondéry).

2Na základě logistického regresního modelu se spojitou kovariátou výchozí hodnoty FVC % predikovaných a binární kovariátou vzor HRCT

Čas do první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí

V průběhu celé studie byl podíl pacientů s alespoň jednou příhodou první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí 13,9 % ve skupině Ofev a 19,6 % ve skupině s placebem. HR byl 0,67 (95% CI: 0,46, 0,98; nominální p=0,0387), což znamená 33% snížení rizika první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí u pacientů užívajících přípravek Ofev ve srovnání s placebem (obrázek 4).

Obrázek 4 Kaplan-Meierův graf doby do první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí v průběhu celé studie

bid = dvakrát denně

Analýza přežití

Riziko úmrtí bylo nižší ve skupině s přípravkem Ofev ve srovnání se skupinou s placebem. HR byl 0,78 (95% CI: 0,50, 1,21; nominální p=0,2594), což znamená 22% snížení rizika úmrtí u pacientů užívajících přípravek Ofev ve srovnání s placebem.

Čas do progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC % predikovaných) nebo úmrtí

Ve studii INBUILD bylo riziko progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC % predikovaných) nebo úmrtí sníženo u pacientů léčených přípravkem Ofev. Podíl pacientů s příhodou byl 35,2 % ve skupině s přípravkem Ofev a 48,3 % ve skupině s placebem. HR byl 0,66 (95% CI: 0,53, 0,83; p=0,0003), což znamená 34% snížení rizika progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC % predikovaných) nebo úmrtí u pacientů užívajících přípravek Ofev ve srovnání s placebem.

Kvalita života

Přizpůsobená průměrná změna od výchozího stavu v celkovém skóre K-BILD v 52. týdnu byla -0,79 jednotek ve skupině s placebem a 0,55 ve skupině s přípravkem Ofev. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,34 (95% CI: -0,31, 2,98; nominální p=0,1115).

Přizpůsobená průměrná absolutní změna od výchozího stavu ve skóre domény symptomů dušnosti Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) v 52. týdnu byla 4,28 ve skupině Ofev ve srovnání se 7,81 ve skupině placeba. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami ve prospěch přípravku Ofev byl -3,53 (95% CI: -6,14, -0,92; nominální p=0,0081). Upravená průměrná absolutní změna oproti výchozímu stavu ve skóre domény L-PF Symptomy kašle v 52. týdnu byla -1,84 ve skupině Ofev ve srovnání s 4,25 ve skupině placeba. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami ve prospěch přípravku Ofev byl -6,09 (95% CI: -9,65, -2,53; nominální p=0,0008).

Systémová skleróza spojená s intersticiálním onemocněním plic (SSc-ILD)

Klinická účinnost přípravku Ofev byla studována u pacientů se SSc-ILD ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze III (SENSCIS). Pacientům byla diagnostikována SSc-ILD na základě klasifikačních kritérií pro SSc podle American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism z roku 2013 a vyšetření hrudníku počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRCT) provedeného během předchozích 12 měsíců. Celkem 580 pacientů bylo randomizováno v 1:1, aby dostávali buď přípravek Ofev 150 mg bid, nebo odpovídající placebo po dobu nejméně 52 týdnů, z nichž bylo léčeno 576 pacientů. Randomizace byla stratifikována podle stavu antitopoizomerázových protilátek (ATA). Jednotliví pacienti zůstali na zaslepené léčbě ve studii až 100 týdnů (medián expozice přípravku Ofev 15,4 měsíce; průměrná expozice přípravku Ofev 14,5 měsíce).

Primárním koncovým ukazatelem byla roční míra poklesu FVC v průběhu 52 týdnů. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byly absolutní změna oproti výchozímu stavu v modifikovaném Rodnanově skóre (mRSS) v 52. týdnu a absolutní změna oproti výchozímu stavu v celkovém skóre v Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) v 52. týdnu.

V celkové populaci tvořily 75,2 % pacientů ženy. Průměrný věk (směrodatná odchylka ) byl 54,0 (12,2, 20-79) let. Celkem 51,9 % pacientů mělo difuzní kožní systémovou sklerózu (SSc) a 48,1 % mělo ohraničenou kožní SSc. Průměrná doba (SD) od prvního výskytu jiného než Raynaudova příznaku byla 3,49 (1,7) roku. Na počátku léčby bylo 49,0 % pacientů na stabilní léčbě mykofenolátem. Bezpečnostní profil u pacientů s mykofenolátem nebo bez něj na počátku léčby byl srovnatelný.

Roční míra poklesu FVC

Roční míra poklesu FVC (ml) za 52 týdnů byla významně snížena o 41,0 ml u pacientů dostávajících přípravek Ofev ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (tabulka 10), což odpovídá relativnímu účinku léčby 43,8 %.

Tabulka 10: Roční míra poklesu FVC (ml) v průběhu 52 týdnů

1Na základě regrese s náhodnými koeficienty s pevnými kategoriálními účinky léčby, stavu ATA, pohlaví, pevnými spojitými účinky času, výchozího FVC , věku, výšky a včetně interakcí léčba-čas a výchozí stav-čas. Náhodný efekt byl zahrnut pro intercept a čas specifický pro pacienta. Chyby v rámci pacienta byly modelovány pomocí nestrukturované matice rozptylu a kovariance. Interindividuální variabilita byla modelována rozptylově-komponentní maticí rozptylu-kovariance.

Účinek přípravku Ofev na snížení roční míry poklesu FVC byl podobný v předem specifikovaných analýzách citlivosti a v předem specifikovaných podskupinách (např. podle věku, pohlaví a užívání mykofenolátu) nebyla zjištěna žádná heterogenita.

Kromě toho byly podobné účinky pozorovány i u dalších koncových ukazatelů plicních funkcí, např. absolutní změny oproti výchozí hodnotě v FVC v ml v 52. týdnu (obrázek 5 a tabulka 11) a rychlosti poklesu FVC v % predikce za 52 týdnů (tabulka 12), což poskytuje další zdůvodnění účinků přípravku Ofev na zpomalení progrese SSc-ILD. Navíc méně pacientů ve skupině Ofev mělo absolutní pokles FVC > 5 % predikovaných (20,6 % ve skupině Ofev oproti 28,5 % ve skupině s placebem, OR=0,65, p=0,0287). Relativní pokles FVC v ml > 10 % byl u obou skupin srovnatelný (16,7 % ve skupině Ofev vs. 18,1 % ve skupině s placebem, OR=0,91, p=0,6842). V těchto analýzách byly chybějící hodnoty FVC v 52. týdnu imputovány nejhorší hodnotou pacienta na léčbě.

Průzkumná analýza údajů až do 100 týdnů (maximální délka léčby v systému SENSCIS) naznačila, že účinek přípravku Ofev na zpomalení progrese SSc-ILD přetrvává i po 52 týdnech.

Obrázek 5: Průměrná (SEM) pozorovaná změna FVC oproti výchozí hodnotě (ml) po dobu 52 týdnů

bid = dvakrát denně

Tabulka 11: Absolutní změna oproti výchozí hodnotě FVC (ml) v 52. týdnu

1Na základě smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM), s fixními kategoriálními efekty stavu ATA, návštěvy, interakce léčba-návštěva, interakce výchozí stav-návštěva věk, pohlaví a výška. Návštěva byla opakovaným měřením. Chyby v rámci pacienta byly modelovány nestrukturovanou strukturou rozptyl-kovariance. Upravený průměr byl založen na všech analyzovaných pacientech v modelu (nejen na pacientech s výchozí hodnotou a měřením v 52. týdnu).

Tabulka 12: Roční míra poklesu FVC (% predikce) v průběhu 52 týdnů

1Na základě regrese s náhodnými koeficienty s pevnými kategoriálními účinky léčby, stavu ATA, pevnými spojitými účinky času, výchozího FVC , a včetně interakcí léčba-čas a výchozí stav-čas. Náhodný efekt byl zahrnut pro intercept a čas specifický pro pacienta. Chyby v rámci pacienta byly modelovány pomocí nestrukturované matice rozptylu a kovariance. Interindividuální variabilita byla modelována rozptylově-komponentní maticí rozptylu-kovariance

Změna oproti výchozí hodnotě v Modifikovaném Rodnanově kožním skóre (mRSS) v 52. týdnu

Přizpůsobená průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě v mRSS v 52. týdnu byla srovnatelná mezi skupinou Ofev (-2,17 (95% CI -2,69, -1,65)) a skupinou placeba (-1,96 (95% CI -2,48, -1,45)). Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -0,21 (95% CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Změna oproti výchozí hodnotě v St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score at week 52

Přizpůsobená průměrná absolutní změna od výchozího stavu v SGRQ total score at week 52 byla srovnatelná mezi skupinou Ofev (0,81 (95% CI -0,92, 2,55)) a skupinou placeba (-0,88 (95% CI -2,58, 0,82)). Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,69 (95% CI -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Analýza přežití

Úmrtnost v průběhu celé studie byla srovnatelná mezi skupinou Ofev (N = 10; 3,5 %) a skupinou s placebem (N = 9; 3,1 %). Analýza doby do úmrtí v průběhu celé studie vedla k HR 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Interval QT

Ve specializované studii u pacientů s karcinomem ledvin bylo zaznamenáno měření QT/QTc a ukázalo se, že jednorázová perorální dávka 200 mg nintedanibu ani vícenásobné perorální dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15 dnů neprodloužily interval QTcF.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky upustila od povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem Ofev ve všech podskupinách pediatrické populace u IPF (informace o použití v pediatrii viz bod 4.2)

.