OMIM Entry – % 100070 – AORTIC ANEURYSM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEXT

Aneuryzma břišní aorty je multifaktoriální onemocnění s mnoha genetickými a environmentálními rizikovými faktory. Porucha se může vyskytovat jako součást dědičného syndromu nebo izolovaně (souhrn podle Kuivaniemi et al., 2003).

Genetická heterogenita aneuryzmatu břišní aorty

K mapovaným lokusům pro aneuryzma břišní aorty patří AAA1 na chromozomu 19q13; AAA2 (609782) na chromozomu 4q31; AAA3 (611891) na chromozomu 9p21 a AAA4 (614375) na chromozomu 12q13.

Loosemore et al. (1988) popsali 2 bratry s aneuryzmatem břišní aorty ve věku 58 a 62 let, jejichž otec zemřel na rupturu aneuryzmatu břišní aorty ve věku 72 let. Další čtyři sourozenci zemřeli na infarkt myokardu ve věku 47 až 61 let. Loosemore et al. (1988) předpokládali, že základem vzniku aneuryzmatu může být nedostatek kolagenu typu III (viz 120180). Podíl kolagenu typu III v kožních biopsiích předloktí byl uváděn jako přesně odrážející podíl v aortě a u bratrů byl prý nízký.

Ward (1992) hledal souvislost dilatovaných periferních tepen s aneuryzmatem aorty měřením průměrů společné stehenní, podkolenní, pažní, společné krkavice, vnitřní krkavice a zevní krkavice pomocí barevného průtokového duplexního skenu u 30 kontrolních osob a 36 pacientů s aneuryzmatem aorty odpovídajících věkem, pohlavím, kuřáckými návyky a hypertenzí. Průměrný průměr periferní tepny byl u pacientů s aneuryzmatem aorty významně větší než u kontrolních osob ve všech místech měření. Dilatace periferních tepen byla zjištěna v místech, která jsou zřídka, pokud vůbec, postižena aterosklerózou. Ward (1992) dospěl k závěru, že u aneuryzmat aorty existuje generalizovaná dilatační diatéza, která nemusí souviset s aterosklerózou.

Ve studii Verloese et al (1995) vykazovaly familiární mužské případy významně dřívější věk při ruptuře a vyšší míru ruptury ve srovnání se sporadickými mužskými případy, stejně jako tendenci (p méně než 0,05) k dřívějšímu věku diagnózy.

AAA se vyskytuje přibližně u 1,5 % mužské populace starší 50 let. Několik studií poukázalo na zvýšenou frekvenci výskytu u příbuzných prvního stupně pacientů s AAA. Aneuryzmata periferních tepen (stehenní, podkolenní a izolované ilické) jsou méně častá než aneuryzmata aorty (Lawrence et al., 1995) a arteriomegalie (difuzní aneuryzma) je ještě méně častá (Hollier et al., 1983). Periferní aneuryzmata a arteriomegalie s sebou nesou vysoké riziko komplikací, jako je ruptura, embolie nebo trombóza.

Tilson a Seashore (1984) uvedli 50 rodin, ve kterých se aneuryzma břišní aorty vyskytlo u 2 nebo více příbuzných prvního stupně, převážně mužů. Ve 29 rodinách bylo postiženo více sourozenců (až 4), ve 2 rodinách byly postiženy 3 generace a v 15 rodinách byly postiženy osoby ve 2 generacích. Byly pozorovány tři složité rodokmeny: jeden, v němž byli postiženi oba rodiče a 3 synové; jeden, v němž byl postižen muž a jeho strýc z otcovy strany; a jeden, v němž byl postižen muž a jeho otec a prastrýc z matčiny strany. V „jednogeneračních“ rodinách byly 3 rodiny s postižením pouze žen, včetně sady jednovaječných dvojčat. Autoři dospěli k závěru, že pokud je za onemocnění zodpovědný jeden gen, je pravděpodobné, že se jedná o autozomální gen, ale nelze vyloučit multigenní mechanismus.

Clifton (1977) zaznamenal 3 postižené bratry.

V Severní Karolíně Johnson et al. (1985) zjistili, že u bílých mužů je výskyt aneuryzmatu břišní aorty přibližně 3krát častější než u černochů, černošek nebo bělošek; všechny 3 posledně jmenované skupiny měly přibližně srovnatelnou frekvenci. Frekvence byla zjišťována na základě průzkumu pitev a průzkumu počítačových tomografických snímků břicha u osob starších 50 let.

Johansen a Koepsell (1986) porovnávali rodinnou anamnézu 250 pacientů s aneuryzmatem břišní aorty s rodinnou anamnézou 250 kontrolních osob. Mezi kontrolními osobami uvedlo 2,4 % příbuzného prvního stupně s aneuryzmatem ve srovnání s 19,2 % pacientů s aneuryzmatem břišní aorty. To představovalo odhadované 11,6násobné zvýšení rizika aneuryzmatu břišní aorty u osob s postiženým příbuzným prvního stupně. Autoři navrhli, že neinvazivní screening k časnému odhalení aneuryzmatu břišní aorty může být u příbuzných postižených osob opodstatněný.

Při ultrazvukovém screeningu zjistili Collin et al. (1988) aneuryzma břišní aorty u 5,4 % mužů ve věku 65 až 74 let a u 2,3 % mužů v této věkové skupině mělo aneuryzma průměr 4 cm nebo více.

Borkett-Jones et al. (1988) zvýšili počet hlášených souborů jednovaječných dvojčat shodujících se v aneuryzmatu břišní aorty na 4 případy. V devítileté prospektivní studii 542 po sobě jdoucích pacientů operovaných pro aneuryzma břišní aorty Darling et al (1989) zjistili, že 82 (15,1 %) z nich mělo příbuzného prvního stupně s aneuryzmatem ve srovnání s 9 (1,8 %) z kontrolní skupiny 500 pacientů podobného věku a pohlaví bez aneuryzmatu. Pacienti s familiárním aneuryzmatem břišní aorty byli častěji ženy (35 % oproti 14 %) a muži s familiárním aneuryzmatem břišní aorty byli obvykle asi o 5 let mladší než ženy. Mezi pacienty s nefamiliárními a familiárními aneuryzmaty břišní aorty nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v anatomickém rozsahu, multiplicitě, přidruženém okluzivním onemocnění nebo krevní skupině. Riziko ruptury silně souviselo s familiárním onemocněním a přítomností ženského člena s aneuryzmatem (63 % vs 37 %). Darling et al. (1989) navrhli termín „syndrom černé vdovy“ kvůli chmurnému významu přítomnosti postižené ženy v rodině.

Majumder et al (1991) na základě studie příbuzných prvního stupně 91 probandů odmítli negenetický model a dospěli k závěru, že nejspolehlivějším genetickým modelem je, že náchylnost k aneuryzmatu břišní aorty je podmíněna recesivním genem na autozomálním dialektickém hlavním lokusu.

Fitzgerald et al. (1995) hodnotili výskyt aneuryzmatu břišní aorty u sourozenců 120 pacientů, o nichž bylo známo, že mají AAA. U 12 % sourozenců bylo zjištěno aneuryzma, z toho u 22 % mužských sourozenců, ale pouze u 3 % ženských sourozenců. Mužští sourozenci s hypertenzí měli vyšší pravděpodobnost výskytu AAA.

Ve studii Verloese et al (1995) bylo relativní riziko u mužských sourozenců pacienta mužského pohlaví 18 %. Segregační analýza pomocí smíšeného modelu poskytla jako nejpravděpodobnější vysvětlení familiárního výskytu účinek jednoho genu s dominantní dědičností. Frekvence morbidní alely byla 1:250 a její věkově podmíněná penetrance nebyla vyšší než 0,4.

V rámci přehledu aneuryzmat břišní aorty jako multifaktoriálního procesu Henney (1993) provedl přehled rodinných studií a molekulární genetiky. V přehledu zaměřeném na chirurgické aspekty Ernst (1993) poznamenal, že „existuje jen malá podpora pro aterosklerózu jako jednotnou příčinu… zdá se, že důležitou roli hraje několik faktorů, včetně rodinného seskupení…“.

Verloes et al. (1995) shromáždili prostřednictvím dotazníku a telefonického dotazování rodinné údaje o 324 probandech s aneuryzmatem břišní aorty a určili vícegenerační rodokmeny 313 rodin, včetně 39 s více postiženými pacienty. Jednalo se o 276 sporadických případů (264 mužů; 12 žen); 81 případů patřilo do vícečetných rodokmenů (76 mužů; 5 žen).

Baird et al. (1995) shromáždili informace o AAA od 126 probandů s aneuryzmatem břišní aorty a 100 kontrol (pacienti po operaci katarakty). Ze 427 sourozenců probandů mělo 19 (4,4 %) pravděpodobné nebo definitivní AAA ve srovnání s 5 (1,1 %) ze 451 sourozenců kontrol. Celoživotní kumulativní riziko AAA ve věku 83 let bylo 11,7 % a 7,5 %. Riziko AAA začalo v raném věku a rychleji se zvyšovalo u sourozenců probandů než u sourozenců kontrol. Srovnání rizika na základě výsledků ultrazvukového screeningu 54 geograficky dostupných sourozenců probandů a 100 kontrol ukázalo podobný vzorec. AAA bylo při ultrazvukovém vyšetření zjištěno u 10 sourozenců probandů, tj. u 19 %, ve srovnání s 8 % kontrol.

Lawrence et al. (1998) sestavili rodokmeny pro příbuzné prvního stupně 140 pacientů, u nichž byla v letech 1988 až 1996 v Salt Lake City v Utahu stanovena diagnóza periferního arteriálního aneuryzmatu, arteriomegalie nebo AAA. U pacientů s periferním arteriálním aneuryzmatem (n = 40) byla míra rodinného výskytu aneuryzmatu 10 % (4 ze 40), u pacientů s AAA (n = 86) byla míra rodinného výskytu 22 % (19 z 86) a u pacientů s arteriomegalií (n = 14) byla míra rodinného výskytu 36 % (5 ze 14). AAA bylo aneuryzma diagnostikované nejčastěji u příbuzných prvního stupně (86 %; 24 z 28). Většina aneuryzmat (85 %) se vyskytovala u mužů. Lawrence et al (1998) navrhl, aby příbuzní pacientů s AAA, periferním arteriálním aneuryzmatem nebo arteriomegalií byli vyšetřeni pomocí fyzikálního vyšetření na periferní aneuryzmatické onemocnění. Screening pomocí ultrazvukového vyšetření aorty by měl být omezen na příbuzné prvního stupně pacientů s aortálními aneuryzmaty nebo arteriomegalií.

Rossaak et al. (2000) uvádí rodinný výskyt AAA v rozmezí 11-20 %.

Kuivaniemi et al (2003) identifikovali 233 rodin s nejméně 2 jedinci s diagnózou aneuryzmatu břišní aorty. Rodiny pocházely z 9 různých národností, ale všechny byly bílé. V těchto rodinách bylo 653 pacientů s aneuryzmatem, v průměru 2,8 případu na rodinu. Většina rodin byla malá, s pouhými 2 postiženými jedinci. Bylo však 6 rodin se 6, 3 se 7 a 1 s 8 postiženými jedinci. Většina probandů (82 %) a postižených příbuzných (77 %) byli muži a nejčastější příbuzenský vztah k probandovi byl bratr. Ukázalo se, že většina rodin (72 %) vykazuje autozomálně recesivní vzorec dědičnosti, zatímco v 58 rodinách (25 %) se aneuryzmata břišní aorty dědí autozomálně dominantně a v 8 rodinách lze rodinnou agregaci vysvětlit autozomálně dominantní dědičností s neúplnou penetrancí. V 66 rodinách, kde se aneuryzmata břišní aorty dědila dominantním způsobem, bylo zjištěno 141 přenosů onemocnění z jedné generace na druhou, přičemž k přenosu z muže na muže, z muže na ženu, z ženy na muže a z ženy na ženu došlo ve 46 %, 11 %, 32 % a 11 %. Kuivaniemi et al. (2003) dospěli k závěru, že aneuryzma břišní aorty je multifaktoriální onemocnění s mnoha genetickými a environmentálními rizikovými faktory.

Newman et al (1994) a další poukázali na roli matrixových metaloproteináz (MMP) v konečném stadiu AAA. Aktivita MMP je úzce řízena rovnováhou jejich aktivátorů, jako je plazmin, a jejich inhibitorů. Mutace, která snižuje přepis inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI1; 173360), by vedla ke zvýšení aktivity aktivátoru tkáňového plazminogenu (PLAT; 173370). To by zase zvýšilo přeměnu neaktivního plazminogenu (173350) na jeho aktivní formu, plazmin, a zvýšilo aktivaci zymogenu MMP. Jean-Claude et al. (1994) pozorovali zvýšené hladiny plazminu u AAA.

Je možné, že aneuryzmata vznikají v důsledku strukturálních změn proteinů extracelulární matrix (ECM), jako je elastin (130160), kolageny a proteoglykany. Takové změny v kolagenu typu III (viz 120180) však byly prokázány jako vzácné příčiny aneuryzmat břišní aorty i intrakraniálních aneuryzmat (viz 105800). Další alternativou je, že k tvorbě aneuryzmat přispívají enzymy degradující strukturální molekuly. Matrix metaloproteinázy (MMP) jsou enzymy degradující pojivovou tkáň, které by mohly hrát roli ve strukturálních změnách arteriální stěny prostřednictvím degradace kolagenů a dalších molekul extracelulární matrix. MMP3 (185250), MMP9 (120361) a PAI1 jsou přítomny ve zvýšené míře u aneuryzmat břišní aorty (Yoon et al., 1999). Promotory těchto genů obsahují polymorfismy s alelami, které vykazují různé transkripční aktivity in vitro.

Tromp et al (2004) stanovili relativní expresi MMP13 (600108) ve vzorcích tkáně aorty od 36 pacientů, kteří podstoupili operaci aneuryzmatu břišní aorty, a od 20 vzorků z pitvy bez aneuryzmatu. MMP13 byl exprimován ve všech částech aorty a jeho exprese byla zvýšená v aneuryzmatickém vaku. V dalších studiích s použitím protilátky specifické pro MMP13 Tromp et al (2004) prokázali, že protein MMP13 je přítomen ve stěně aneuryzmatu.

Yoshimura et al (2005) pozorovali vysokou hladinu fosforylované JNK (MAPK8; 601158) v lidské tkáni AAA. Analýzou DNA microarray buněk hladkého svalstva potkaní aorty prokázali, že Jnk programuje vzorec genové exprese, který kooperativně zvyšuje degradaci extracelulární matrix a zároveň potlačuje biosyntetické enzymy ECM, jako jsou Lox (153455) a Plod1 (153454). V lidských monocyto-makrofágových buňkách a tkáni AAA hrála JNK roli při sekreci MMP9. Selektivní inhibice JNK in vivo nejenže zabránila vzniku AAA, ale také způsobila regresi zavedeného AAA u 2 myších modelů. Yoshimura et al. (2005) dospěli k závěru, že JNK je proximální signální molekulou v patogenezi AAA, která působí podporou abnormálního metabolismu ECM.

Několik zdrojů naznačuje, že AAA a ateroskleróza mohou být odlišná onemocnění. Rossaak et al. (2000) zjistili ve své populaci s AAA 6% výskyt diabetes mellitus. Naznačili, že tento relativně nízký výskyt u pacientů s AAA kontrastuje s výskytem u aterosklerotického onemocnění a podporuje názor, že tato 2 onemocnění jsou skutečně odlišná. Zjevná souvislost polymorfismu PAI1 (4G/5G; 173360.0002) s familiárním výskytem AAA (viz MOLEKULÁRNÍ GENETIKA) byla dalším pozorováním, které zpochybnilo představu, že ateroskleróza způsobuje AAA: zatímco varianta 4G PAI1 vykazuje u AAA protektivní roli, v kontextu ischemické choroby srdeční a aterosklerózy je nežádoucí (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) provedli celogenomové vyšetření AAA pomocí analýzy vazeb mezi postiženými příbuzenskými páry (ARP), která zahrnovala kovariáty umožňující genetickou heterogenitu. Zjistili silný důkaz vazby (lod = 4,64) na oblast v blízkosti markeru D19S433 na 51. místě.88 cM na chromozomu 19 u 36 rodin (75 ARP) při zahrnutí pohlaví a počtu postižených příbuzných prvního stupně probanda jako kovariát. Poté genotypizovali dalších 83 rodin pro stejné markery a typizovali další markery pro všechny rodiny a získali skóre lod 4,75 s pohlavím, počtem postižených příbuzných prvního stupně a jejich interakcí jako kovariátami v blízkosti markeru D19S416 (58,69 cM).

Čeká se na potvrzení

Elmore et al. (2009) provedli genomovou asociační studii u 123 případů AAA a 112 kontrol, které odpovídaly věku, pohlaví a kuřácké anamnéze, a identifikovali 4 SNP spojené s AAA v silné LD v rámci haplotypového bloku na chromozomu 3p12.3. Jeden ze SNP z této oblasti, rs7635818, byl genotypizován u 502 případů AAA a 736 kontrol (p = 0,017) a replikačního souboru 448 případů a 410 kontrol (p = 0,013; kombinované p = 0,0028 a kombinované OR = 1,33); analýza v podsouboru 391 případů a 241 kontrol s kuřáckou anamnézou ukázala ještě silnější asociaci (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) poznamenali, že oblast spojená s AAA se nachází přibližně 200 kbp před počátečním místem transkripce genu CNTN3 (601325).

Asociace čekající na potvrzení

Yoon et al. (1999) provedli asociační studie s využitím polymorfismů v genech MMP3 (185250), MMP9 (120361) a PAI1 (173360) a DNA izolované od 47 pacientů s AAA, 57 pacientů s intrakraniálním aneuryzmatem (IA) a 174 kontrol, všichni z Finska. Frekvence alely 5A MMP3 (185250,0001) byla poněkud vyšší ve skupině pacientů s AAA než v kontrolní skupině (korigované p = 0,0609), zatímco frekvence alel MMP3 ve skupině IA se nelišila od frekvence alel v kontrolní skupině. Tato zjištění naznačují, že transkripčně aktivnější alela 5A MMP3 by mohla být genetickým rizikovým faktorem AAA u Finů. Zjištění byla v souladu s předchozími studiemi, které prokázaly vyšší hladiny exprese MMP3 v AAA než v kontrolních tkáních. Yoon et al. (1999) zjistili, že genotypy PAI1 a MMP9, včetně polymorfismu PAI1 4G/5G (173360.0002), nesouvisí s aneuryzmatem.

S konstatováním, že varianta 5G polymorfismu PAI1 4G/5G je spojena s menší inhibicí aktivátorů plazminogenu a následně se zvýšenou konverzí plazminogenu na plazmin a zvýšenou aktivací MMP, Rossaak et al. (2000) studovali poměr genotypů 4G:5G u 190 pacientů s AAA, včetně 39 pacientů se silnou rodinnou anamnézou, a 163 kontrol a zjistili, že 26 % pacientů s familiárním AAA bylo homozygoty 5G ve srovnání s 13 % kontrolní populace. Frekvence alely 4G byla 0,47 u pacientů s familiárním AAA ve srovnání s 0,62 u pacientů bez familiárního onemocnění (P = 0,02) a 0,61 u kontrolní populace (p = 0,03).

Histologicky jsou AAA charakterizovány známkami chronického zánětu, destruktivní remodelací extracelulární matrix a úbytkem buněk hladkého svalstva cév (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) předpokládali, že geny zapojené do těchto dějů mohou skrývat změny a činit jedince náchylnější k aneuryzmatům. Analyzovali 387 kavkazských jedinců s AAA a 425 kontrol na 14 polymorfismů ve 13 kandidátních genech a zjistili významnou souvislost mezi odchylkami v genu TIMP1 (305370) a AAA u mužů bez rodinné anamnézy (p = 0,0047 pro nt+434 a p = 0,015 pro rs2070584).

Baas et al. (2010) provedli asociační studii SNP v genech TGF-beta receptoru TGFBR1 (190181) a TGFBR2 (190182) a AAA v nizozemské populaci. Ve fázi 1 analýzy 376 případů a 648 kontrol měly 3 ze 4 SNP TGFBR1 a 9 z 28 SNP TGFBR2 p hodnotu menší než 0,07. V případě, že se jednalo o 3 ze 4 SNP TGFBR1 a 9 z 28 SNP TGFBR2, byla p hodnota nižší než 0,07. Genotypizace těchto SNP v nezávislé kohortě 360 případů a 376 kontrol ve fázi 2 potvrdila asociaci (p menší než 0,05) pro stejnou alelu 1 SNP v TGFBR1 a 2 SNP v TGFBR2. Společná analýza 736 případů a 1 024 kontrol ukázala statisticky významné asociace těchto SNP, které se udržely i po řádné korekci na vícenásobné testování (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, 95% CI 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, 95% CI 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, 95% CI 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) dospěli k závěru, že genetická variabilita TGFBR1 a TGFBR2 souvisí s AAA v nizozemské populaci.