OMIM záznam – # 608363 – CHROMOSOM 22q11.2 DUPLICATION SYNDROME

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože je prokázáno, že fenotyp je důsledkem chromosomu 22q11.2 zahrnující více genů.

Duplikace zahrnuje stejnou oblast jako oblast odstraněná u DiGeorgeova syndromu (DGS; 188400) a velokardiofaciálního syndromu (VCFS; 192430).

Edelmann et al. (1999) popsali 4letou dívku s neprospíváním, výraznou hypotonií, spánkovou apnoe a záchvatovitými příhodami v kojeneckém věku, u které se později projevilo opoždění vývoje hrubé motoriky s nedostatečnou jemnou motorikou, velofaryngeální insuficiencí a výrazným opožděním jazykových schopností. Její obličejové rysy byly mírně dysmorfní, s úzkým obličejem a sestupnými palpebrálními štěrbinami. Sluch a zrak byly normální a nebyly zjištěny žádné srdeční abnormality. Analýza FISH identifikovala částečnou intersticiální duplikaci chromozomu 22q11 a haplotypová analýza odhalila, že nepostižená matka a babička, které měly v anamnéze preaurikulární ušní jamky, byly rovněž nositelkami této duplikace. Duplikace odpovídala stejné oblasti o velikosti 3 Mb, která je odstraněna u pacientů s DiGeorgeovým/velokardiofaciálním syndromem. Edelmann et al. (1999) uvedli, že se jedná o první zprávu o intersticiální duplikaci 3-Mb oblasti v 22q11, s vyloučením ostatních částí chromozomu 22. Dále uvedli, že se jedná o první zprávu o intersticiální duplikaci v oblasti 22q11.

Ve studii Ensenauera et al (2003) se fenotypy pacientů pohybovaly od mírných po těžké, sdílely tendenci k velofaryngeální insuficienci s DGS/VCFS, ale měly i další odlišné charakteristiky. Přestože tato série pacientů byla zjištěna kvůli některým překrývajícím se rysům se syndromy DG/VCF, mikroduplikaci 22q11.2 považovali Ensenauer et al. (2003) za nový syndrom. Pacienti byli v první instanci odesláni na sondáž genu TUPLE1 (600237), u kterého nebyla v žádném případě zjištěna delece.

Rozlišovacími znaky obličeje pozorovanými u více než poloviny pacientů zkoumaných Ensenauerem et al. (2003) bylo vyšší umístění obočí a široce rozkročené oči se skloněnými palpebrálními štěrbinami. Do série byly zařazeny dvě postižené sestry; obě měly poruchy učení, zatímco jedna měla rozštěp patra a druhá špatný růst. Postižená matka měla rovněž problémy s učením. Měla anomálii ledvin, která si v dětství vyžádala operaci.

Yobb et al. (2005) ukázali, že fenotyp pacientů s mikroduplikací 22q11.2 je nesmírně různorodý, od normálního stavu přes abnormality chování až po mnohočetné defekty, z nichž jen některé připomínají syndrom delece 22q11.2. U pacientů s mikroduplikací 22q11.2 je fenotyp velmi různorodý. Tato různorodost ztěžuje stanovení diagnózy a naznačila nutnost rychlé vyšetřovací metody. Yobb et al. (2005) prokázali užitečnost 4 různých screeningových metod. Rovněž informovali o prvním pacientovi s triplecí 22q11.2 a prokázali, že matka pacienta byla nositelkou mikroduplikace 22q11.2. Yobb et al. (2005) důrazně doporučili testovat příbuzné pacientů s mikroduplikací 22q11.2, protože zjistili několik fenotypově normálních rodičů, kteří byli nositeli této chromozomální abnormality.

De La Rochebrochard et al. (2006) popsali 22týdenní plod ženského pohlaví s letálními vrozenými nekonotrunálními komplexními srdečními vadami, včetně jedné síně, malé levé komory, velké pravé komory, dvojité výtokové pravé komory s transponovanými velkými tepnami, perzistující levou horní dutou žílou a totálním anomálním plicním žilním návratem. K dalším znakům patřil situs inversus totalis břicha s normální srdeční sitací a hrudní heterotaxie s převahou pravé ruky a oboustranným trilobedem plic. Měla také dysmorfické rysy obličeje. Analýza FISH a PCR identifikovala 3-Mb duplikaci 22q11.2 zděděnou po otci, který nebyl klinicky postižen, ale měl mírně snížené IQ. U plodu v následujícím těhotenství byla rovněž zjištěna duplikace, ale při prenatálním ultrazvukovém vyšetření ani při porodu nebyly zjištěny žádné abnormality. De La Rochebrochard et al. (2006) zdůraznili fenotypovou variabilitu duplikace v této rodině.

Courtens et al. (2008) uvedli 2 nepříbuzné rodiny s mikroduplikací 22q11.2. V této rodině se vyskytovala mikroduplikace 22q11.2, která se vyskytovala v několika případech. V 1 rodině měl proband psychomotorickou retardaci, problémy s chováním, zvýšenou výšku a hmotnost a mírné dysmorfické rysy. Jeho bratr a otec, kteří měli rovněž mikroduplikaci, měli podobný fenotyp. Naproti tomu 2 přenašeči z druhé rodiny byli zcela normální s vysokým intelektem, zatímco proband měl mírné problémy s učením a mírný obličejový dysmorfismus. Courtens et al. (2008) poznamenali, že vymezení „syndromu“ mikroduplikace 22q11.2 může být způsobeno zkreslením při hledání mikrodelecí této oblasti, a navrhli, že mikroduplikace 22q11.2 může být buď nepatogenní polymorfismus, nebo syndrom se sníženou penetrancí.

Yu et al. (2008) studovali 2 rodiny s mikroduplikacemi 22q11.2. V těchto rodinách se vyskytovaly mikroduplikace 22q11.2, které se vyskytovaly ve všech rodinách. První rodina měla 8 jedinců ve 3 generacích, kteří nesli 3-Mb duplikaci a vykazovali intrafamiliární fenotypovou variabilitu včetně srdeční vady, submukózního rozštěpu, mentálního postižení, opoždění řeči, problémů s chováním a brachydaktylie. Ve druhé rodině byla zjištěna duplikace 1,5 Mb u novorozence a jeho normální matky. Novorozenec trpěl laryngomalacií a stridorem a ultrazvuk lebky prokázal malé subependymální cysty oboustranně; nebyla zjištěna žádná srdeční vada ani rozštěp patra a rentgen hrudníku a ultrazvuk ledvin byly normální. Revize ve 2 měsících věku ukázala normální růst a vývoj.

Wentzel et al. (2008) popsali 2 nepříbuzné rodiny se segregací duplikace chromozomu 22q11.2. V této rodině se vyskytly dva případy. V 1 rodině vykazoval 3letý proband opožděný psychomotorický vývoj se špatným osvojováním řeči. Mezi dysmorfické rysy patřily plné rty, epikantální záhyby, plochý nosní můstek, prognatismus, silné ušní boltce, vysoko posazené patro a svalová hypotonie. Array CGH a multiplexní amplifikace sondou závislou na ligaci (MLPA) identifikovaly duplikaci o velikosti 2,09 až 3,06 Mb na chromozomu 22q11.21, která byla zjištěna také u matky, babičky z matčiny strany a strýce z matčiny strany. Příbuzní probanda nebyli postiženi, s výjimkou velmi mírných možných projevů u matky, která měla nosovou řeč a dyslexii. Tříletý proband z druhé rodiny byl mentálně retardovaný s opožděným vývojem řeči. Dysmorfní rysy zahrnovaly mikrocefalii, čtvercový tvar hlavy s velkým prominujícím čelem, mírný hypertelorismus, ptózu, epikantální záhyby a plochý nos. Dále měl vysoko posazené patro, nízko posazené uši se silnými boltci, odchylnou mimiku, svalovou hypotonii a nosovou řeč. Analýza MPLA prokázala stejnou duplikaci 22q11.21, jaká byla pozorována v první rodině. Duplikace byla nalezena také u otce pacientky, který měl hraniční mentální retardaci/postižení v učení, a u mladšího bratra, který se narodil předčasně a zemřel na krvácení do zažívacího traktu ve věku 30 týdnů. Ani jeden z probandů neměl srdeční malformace. Wentzel et al. (2008) zdůraznili vnitrodruhovou fenotypovou variabilitu syndromu duplikace 22q11.2. Na základě těchto poznatků lze konstatovat, že syndrom duplikace 22q11.2 je v rodině velmi variabilní.

Wentzel et al. (2008) provedli přehled klinických příznaků 36 publikovaných případů syndromu duplikace 22q11.2. Zjistili, že se jednalo o syndrom duplikace 22q11.2, který se vyskytoval v několika případech. Nejčastěji uváděnými rysy byly mentální retardace/obtíže při učení, deficity ve výkonnosti paměti, organizaci vnímání a verbálním porozumění, ADHD a poruchy řeči (97 %). Mezi další charakteristiky patřil opožděný psychomotorický vývoj (67 %), růstová retardace (63 %) a svalová hypotonie (43 %). Nejčastějšími dysmorfickými rysy byly hypertelorismus (70 %), široký plochý nos (53 %), mikrognatie (52 %), velofaryngeální insuficience (48 %), dysplastické uši (45 %), epikantální záhyby (42 %) a pokleslé palpebrální štěrbiny (41 %). Byly rovněž hlášeny vrozené srdeční vady, poruchy zraku a sluchu, záchvaty, mikrocefalie, ptóza a urogenitální abnormality. Celkově se však fenotyp syndromu duplikace 22q11.2 pohyboval od žádné abnormality nebo lehké poruchy učení až po těžkou mentální retardaci s mnohočetnými vrozenými malformacemi. Wentzel et al. (2008) poznamenali, že ačkoli je možné provést prenatální testování, není možné předpovědět fenotypový výsledek duplikace 22q11.2. V případě duplikace 22q11.2 není možné předpovědět fenotypový výsledek.

DiGeorgeův/velokardiofaciální syndrom je častá porucha vyplývající z mikrodelece v pásmu 22q11.2, která je důsledkem chybného uspořádání nízkokopírovaných repetic (LCR). Ačkoli se očekává, že delece i duplikace se budou vyskytovat ve stejném poměru jako reciproční události způsobené přestavbami zprostředkovanými LCR, bylo identifikováno velmi málo mikroduplikací. Ensenauer et al. (2003) identifikovali 13 případů mikroduplikace 22q11.2, především pomocí interfázní FISH, z 653 pacientů odeslaných k vyšetření. Velikost duplikací, stanovená pomocí sond FISH z bakteriálních umělých chromozomů (BAC) a umělých chromozomů P1 (PAC), se pohybuje od 3,4 Mb do 6 Mb a zdá se, že místa výměny zahrnují LCR. Molekulární analýza založená na 15 krátkých tandemových repeticích potvrdila velikost duplikací a ukázala, že nejméně 1 z 15 lokusů má triplikaci.

Cotter et al. (2005) provedli screening 372 pacientů odeslaných k vyšetření DGS/VCFS a identifikovali 30 pacientů s delecí 22q11.2. U těchto pacientů byla nalezena delece 22q11.2. Pomocí interfázní FISH nebyl identifikován žádný pacient s mikroduplikací 22q11.2. Navrhli, že screening rozmanitější populace pacientů a také normálních jedinců by lépe charakterizoval frekvenci a fenotyp syndromu mikroduplikace 22q11.2.

Brunet et al. (2006) studovali 295 pacientů s velmi variabilními projevy spojenými s DGS/VCFS a identifikovali 12 pacientů, kteří nesli deleci 22q11.2, ale žádní pacienti s mikroduplikací 22q11.2 nebyli identifikováni. Autoři se domnívají, že se jedná o vzácnou událost u pacientů s rysy DGS/VCFS.

S cílem prozkoumat velké varianty počtu kopií (CNV) segregující ve vzácných frekvencích (0,1 až 1,0 %) v běžné populaci jako kandidátní lokusy neurologických onemocnění srovnávali Itsara et al. (2009) velké CNV nalezené v jejich studii 2 500 jedinců s publikovanými údaji od postižených jedinců v 9 genomových studiích schizofrenie, autismu a mentální retardace. Nalezli důkazy podporující souvislost duplikace na chromozomu 22q11.2 s autismem a schizofrenií (CNV P = 0,330). Identifikovali 31 duplikací v této oblasti; 9 z nich bylo asociováno s onemocněním. Mnohem silnější důkazy byly získány pro asociaci delece v této oblasti s neurologickými poruchami (viz 600850).

Sahoo et al. (2011) analyzovali 38 779 jedinců odeslaných do diagnostické laboratoře k testování pomocí microarray na přítomnost variant počtu kopií zahrnujících 20 předpokládaných lokusů náchylnosti ke schizofrenii. Analyzovali také indikace ke studiu u jedinců s variantami počtu kopií překrývajícími se s variantami nalezenými u 6 jedinců odeslaných pro schizofrenii. Po vyloučení větších zisků nebo ztrát, které zahrnovaly další geny mimo kandidátní lokusy (např. celoramenné zisky/ztráty), Sahoo et al (2011) identifikovali 1 113 jedinců s variantami počtu kopií zahrnujícími lokusy náchylnosti ke schizofrenii a 37 jedinců s variantami počtu kopií překrývajícími se s variantami přítomnými u 6 jedinců odeslaných pro schizofrenii. Z nich 1 035 mělo variantu počtu kopií v jednom ze 6 opakujících se lokusů: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) a 22q11.2 (192430). Indikace ke studiu těchto 1 150 jedinců byly různorodé a zahrnovaly vývojové opoždění, mentální postižení, autistické spektrum a mnohočetné vrozené anomálie. Sahoo et al (2011) identifikovali mikroduplikaci 22q11.2 u 94 jedinců; 10 bylo de novo, 21 zděděných po matce, 12 zděděných po otci a 51 s neznámou dědičností. Průměrný věk při stanovení diagnózy byl 9,2 roku s věkovým rozmezím 0,8 až 43,3 roku a indikace ke studiu zahrnovaly mnohočetné vrozené anomálie, vrozenou srdeční vadu, neprospívání, autismus, hypokalcemii, záchvatovitou poruchu, postaxiální polydaktylii a vbočené nohy. Tato duplicita se vyskytla u 63 z 23 250 případů odeslaných do jejich laboratoře, což představuje frekvenci 0,27 %, a vůbec se nevyskytla u 5 674 kontrol, což představuje hodnotu p menší než 0,001 (viz Itsara et al., 2009). Sahoo et al (2011) dospěli k závěru, že výsledky jejich studie, do té doby největší genotypové analýzy lokusů náchylnosti ke schizofrenii, naznačují, že fenotypové účinky variant s počtem kopií spojených se schizofrenií jsou pleiotropní a naznačují existenci společných biologických drah mezi více neurovývojovými stavy.

Kaminsky et al. (2011) představili do té doby největší studii případů a kontrol s variantami počtu kopií, která zahrnovala 15 749 případů podle Mezinárodních standardů pro cytogenomické matrice a 10 118 publikovaných kontrol a zaměřila se na rekurentní delece a duplikace zahrnující 14 oblastí s variantami počtu kopií. Ve srovnání s kontrolami bylo 14 delecí a 7 duplikací významně nadměrně zastoupeno v případech, které poskytovaly klinickou diagnózu jako patogenní. Duplikace 22q11.2 byla identifikována u 32 případů a 5 kontrol při hodnotě p 0,0011 a frekvenci 1 ze 492 případů.

Suzuki et al. (2009) stanovili vývojový dopad nadměrné exprese přibližně 190kb úseku lidského chromozomu 22q11.2, který zahrnuje geny TXNRD2 (606448), COMT (116790) a ARVCF (602269), na chování u transgenních myší s bakteriálním umělým chromozomem (BAC). BAC transgenní myši a myši divokého typu byly testovány na kognitivní schopnosti, chování související s afektem a stresem a motorickou aktivitu ve věku 1 a 2 měsíců. BAC transgenní myši se rychleji přibližovaly k odměněnému cíli (tj. motivační učení), ale během vývoje byly oslabeny v opožděném střídání odměn. Naproti tomu transgenní myši BAC a myši divokého typu se nelišily v odměněném střídání bez zpoždění, spontánním střídání, inhibici prepulzů, sociální interakci, chování souvisejícím s úzkostí, stresem a strachem a motorické aktivitě. Ve srovnání s myší divokého typu měly transgenní myši BAC dvakrát vyšší úroveň aktivity COMT v prefrontální kůře, striatu a hipokampu. Suzuki et al (2009) naznačili, že nadměrná exprese tohoto segmentu 22q11.2 může zvýšit motivační učení a zhoršit dlouhodobé udržování pracovní paměti, ale nemá žádný zjevný vliv na pracovní paměť jako takovou, chování související s afektem a stresem nebo motorickou kapacitu. Vysoký počet kopií tohoto úseku 22q11.2 segmentu může přispívat k vysoce selektivnímu souboru fenotypů v oblasti učení a poznávání během vývoje.