OMIM záznam – # 616093 – KRVNÍ SKUPINA, ABO SYSTÉM

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože systém krevních skupin ABO je založen na variabilitě genu ABO (110300) na chromozomu 9q34.2.

Systém ABO, objevený v roce 1900 Landsteinerem (1900), je jedním z nejdůležitějších systémů krevních skupin v transfuzním lékařství. Systém ABO se skládá z antigenů A a B a protilátek proti těmto antigenům. V systému ABO existují 4 hlavní skupiny (A, B, AB a O), které jsou výsledkem 3 hlavních alel (A, B a O) genu ABO (110300). Další podskupiny ABO jsou tvořeny desítkami alel podskupin ABO. Antigeny A a B jsou spíše sacharidové než proteinové antigeny a jsou syntetizovány řadou reakcí katalyzovaných glykosyltransferázami. Poslední krok jejich biosyntézy je katalyzován glykosyltransferázami A a B, které jsou kódovány alelami A a B genu ABO. Jedinci s krevní skupinou O neprodukují funkční glykosyltransferázy A ani B, a proto nemají antigeny A a B. Na rozdíl od mnoha jiných systémů krevních skupin způsobuje přítomnost přirozeně se vyskytujících protilátek proti antigenům A a B u jedinců, kteří tyto antigeny neexprimují, nepříznivý a potenciálně fatální výsledek při první neshodné transfuzi. Protože antigeny A a B existují i v jiných buňkách než v červených krvinkách, je shoda ABO důležitá i při transplantaci buněk, tkání a orgánů a krevní skupiny ABO jsou důležité i v soudním lékařství (přehled podle Yamamota, 2004).

Jamamoto (2004) ve svém přehledu poznamenal, že alely A a B ABO jsou kodominantní vůči recesivní alele O. Dědičnost alel A a B ABO je v podstatě stejná jako dědičnost alel O.

Yamamoto et al. (1990) zjistili při severní hybridizaci mRNA z buněčných linií exprimujících antigeny A, B, AB nebo H pásy, což naznačuje, že sekvence genů ABO se liší jen minimálně a že neschopnost genu O kódovat transferázy A nebo B je pravděpodobně způsobena spíše strukturální odlišností než selháním exprese transferáz A nebo B. V případě genu O se však jedná spíše o strukturální odlišnost než o selhání exprese transferáz A nebo B. V případě genu O se tedy jedná o neschopnost kódovat transferázy A nebo B. Yamamoto et al. (1990) ukázali, že buňky s fenotypem histo-krevní skupiny O exprimují zprávu podobnou zprávě alel A a B. Na základě této studie bylo zjištěno, že v buňkách s histo-krevní skupinou O dochází k expresi genů ABO. Zjistili totiž, že alela O má identickou sekvenci DNA jako alela A, s výjimkou jednobázové delece 258G v kódující oblasti poblíž N-konce proteinu (110300.0001). Tato delece posouvá čtecí rámec, což vede k překladu zcela jiného proteinu. Je proto nepravděpodobné, že by jedinci O exprimovali protein imunologicky příbuzný s transferázami A a B, což souhlasí s nepřítomností zkříženě reagujícího proteinu v buňkách O při použití specifické monoklonální protilátky zaměřené na rozpustnou transferázu A. Yamamoto et al. (1990) rovněž uvedli jednobázové záměny zodpovědné za 4 aminokyselinové záměny, které odlišují glykosyltransferázy A a B. Polymorfismus ABO, který objevil Landsteiner (1900), byl tedy definitivně objasněn o 90 let později.

Ugozzoli a Wallace (1992) použili alelově specifickou PCR ke stanovení krevní skupiny ABO. Johnson a Hopkinson (1992) ukázali, že k rychlé identifikaci 6 hlavních genotypů ABO lze použít PCR s následnou denaturační gradientovou gelovou elektroforézou (DGGE). Tento postup také rozlišil dosud nepopsané polymorfismy spojené s alelami O a B, čímž zvýšil informační obsah lokusu jako genetického markeru ze 3 na 70 %. Byla také zdůrazněna jeho užitečnost při studiu asociací s nemocemi a při forenzní identifikaci.

Více informací o možných asociacích krevních skupin ABO s náchylností k infekčním onemocněním, náchylností k rakovině slinivky břišní a hladinou rozpustného E-selektinu (SELE; 131210) v krvi viz 110300.

ABO byl první systém krevních skupin, který objevil Landsteiner na počátku 20. století (Landsteiner, 1900). Výskyt přirozených protilátek umožnil identifikaci typů červených krvinek aglutinací červených krvinek při smíchání se sérem některých, ale ne všech ostatních osob. Zpočátku byly alternativními genetickými hypotézami především (1) více alel na jediném lokusu a (2) dva lokusy, každý se dvěma alelami, přičemž jeden lokus určuje A a non-A a druhý B a non-B. Na základě těchto hypotéz se dospělo k závěru, že se jedná pouze o jeden lokus. Aplikace Hardyho-Weinbergova principu na populační data Felixem Bernsteinem (1878-1956) a analýza rodinných dat vyloučila druhou alternativu a stanovila první. Crow (1993) provedl přehled této historie. Svůj přehled uvedl následujícími slovy: „Je těžké si uvědomit, že v prvním čtvrtstoletí mendelismu existoval pouze jeden dobrý marker, jak jsme dnes zvyklí na tisíce polymorfismů použitelných jako lidské chromozomové markery. Tím pozoruhodnější je, že jeho jednoduchý způsob dědičnosti byl pochopen až poté, co byl tento znak znám 25 let.“

Vývoj v 50. a 60. letech 20. století zahrnoval (1) prokázání asociací mezi konkrétními poruchami (žaludeční vřed, rakovina žaludku, tromboembolická nemoc) a konkrétními fenotypy ABO a (2) objev biochemického základu ABO specifity. Je známo, že alely A a B určují specifický enzym přenášející glykosyl. Specifičnost enzymu tvořeného alelou A spočívá v přidávání N-acetylgalaktosaminosylových jednotek na konce oligosacharidových řetězců v závěrečných fázích syntézy makromolekuly krevní skupiny ABO. Enzym určený alelou B se může lišit od enzymu určeného alelou A pouze o jednu aminokyselinu, ale jeho funkcí je přidávat na konec D-galaktosylové jednotky. Zdá se, že alela O je bez funkce.

Podobně jako byl objasněn původ krevních skupin ABO, byl polymorfismus barvosleposti, o němž lze říci, že byl poprvé popsán Johnem Daltonem v roce 1798, molekulárně objasněn v roce 1986 (viz 303800) a polymorfismus vrásčitosti/kulatosti hrachu zahradního, který studoval Mendel (1865), byl vysvětlen na molekulární úrovni Bhattacharyyou et al (1990). Vrásčitý znak se nazývá „rugosus“ (symbol r); semena hrachu genotypu RR nebo Rr jsou kulatá. Vrásčitá semena postrádají 1 izoformu enzymu větvícího škrob (SBEI), který je přítomen u kulatých semen. Bhattacharyya et al. (1990) prokázali, že gen SBEI u genotypu rr je přerušen inzercí o velikosti 0,8 kb, která je zřejmě transpozičním elementem. Ztráta aktivity genu SBEI vede ke snížení syntézy škrobu, což je doprovázeno selháním přeměny amylosy na amylopektin. V semenech rr je hladina volné sacharosy vyšší než v semenech RR, což zřejmě vede k pozorovanému vyššímu osmotickému tlaku, a tedy vyššímu obsahu vody. Semena během zrání ztrácejí větší část svého objemu, což má za následek zvrásněný fenotyp. Viz komentář Finchama (1990).

Ve studiích rodinné chromozomální varianty 15p+ vypočítali Yoder et al. (1974) skóre lod 1,428 při theta 0,32 pro vazbu mezi oblastí p+ a lokusem krevní skupiny ABO. Tato naznačená vazba na 15p se následně nepotvrdila.

Příležitostně se může matce O a otci AB narodit dítě AB. Interpretace je cis-AB, tj. obě alely na stejném chromozomu nebo alela s oběma specifiky. Hummel et al. (1977) vysledovali takový případ ve třech generacích. Dědičný mozaicizmus v systému ABO spočívá v situaci, kdy v autozomálně dominantním rodokmenu vykazují členové rodiny mozaiku A a O buněk nebo B a O buněk. Výsledkem je aglutinační vzor „smíšeného pole“. Tento fenotyp je pravděpodobně způsoben spíše slabou alelou než modifikujícím genem. Bird et al. (1978) zjistili, že v rodině s mozaikou B-O měly postižené osoby nízké hladiny B-specifické transferázy. Zajímavým rysem bylo, že jedna třída buněk měla téměř normální B antigen, zatímco druhá třída neměla žádný.

Watkins et al (1981) přezkoumali důkazy, které vyvracejí argumenty, že geny kódující alfa-3-N-acetyl-D-galaktosaminyltransferázu asociovanou s antigenem A a alfa-3-D-galaktosaminyltransferázu asociovanou s antigenem B nejsou alelické. Naznačili, že na konečnou odpověď bude možná třeba počkat na izolaci čistých enzymů v dostatečném množství pro sekvenování aminokyselin a zkoumání aktivních míst (nebo, dalo by se dodat, na sekvenování samotných genů). Prokázání imunologické homologie obou transferáz naznačuje, že rozdíly ve struktuře obou enzymů jsou relativně malé, a tudíž nejsou neslučitelné s těmi, které lze očekávat u produktů alelických genů. Yoshida et al. (1982) došli k závěru, že alela krevní skupiny A může nabývat některé ze 3 běžných forem, A1, A2 a Aint (pro intermediární), z nichž každá určuje jiný typ GalNAc transferázy krevní skupiny.