Abstrakt
Aripiprazol je uváděn jako antipsychotikum s dobrým klinickým bezpečnostním profilem. Nedávné údaje však naznačují, že riziko tardivní dyskineze by mohlo být vyšší, než se původně předpokládalo. Uvádíme případ tardivní dyskineze vyvolané aripiprazolem s dramatickým vývojem u pacienta s několika rizikovými faktory, včetně vyššího věku a expozice antipsychotiku po dobu delší než šest měsíců. Tento případ a jeho dramatický vývoj, spojený s dalšími nedávno publikovanými případy, naznačuje přehodnocení skutečného rizika tardivní dyskineze spojené s aripiprazolem, zejména u starších osob.
1. Úvod
Antipsychotika druhé generace (SGA) se od klasických neuroleptik liší (i) antagonismem receptorů a (ii) slabšími vazebnými schopnostmi a rychlejší disociací D2 receptorů . Specifická farmakologie aripiprazolu ( antagonismus receptorů a částečný agonismus včetně a receptorů) může ospravedlnit jeho zařazení mezi antipsychotika třetí generace působící jako „dopaminergní stabilizátor“ (agonista nebo antagonista dopaminu při hypodopaminergních nebo hyperdopaminergních stavech, respektive) . Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem jsou SGA, konkrétně aripiprazol, spojeny s nižším teoretickým rizikem tardivní dyskineze ve srovnání s klasickými neuroleptiky. V několika publikacích byly dokonce prezentovány klinické případy se zlepšením dyskineze nebo dystonie po přechodu na aripiprazol . Údaje publikované od uvedení aripiprazolu na trh však naznačují, že riziko tardivní dyskineze může být vyšší, než se původně předpokládalo . Níže uvádíme případ tardivní dyskineze vyvolané aripiprazolem s dramatickým vývojem po 3 letech od přerušení léčby.
2. Popis případu
V roce 2011 vyhledal pan X, 74 let, bez psychiatrické anamnézy, psychiatra v soukromé ordinaci pro depresivní epizodu s abulií, anhedonií, apatií a smutkem. V rodinné psychiatrické anamnéze nebyl žádný významný nález. Fyzické příznaky se objevily již několik měsíců předtím, kdy si stěžoval na pocit slabosti v důsledku chronické anémie sekundární esenciální trombocytózy (JAK2 mutace pozitivní), která vykazovala velmi stabilní vývoj až do konce jeho života pod hydroxykarbamidem. Psychiatrickou diagnózou stanovenou do té doby byl těžký depresivní syndrom spojený s velkou úzkostí. Během podzimu 2011 pacient dostával kombinaci escitalopramu 10 mg/d a aripiprazolu 5 mg/d. Tato preskripce se však zdála být nevhodná, protože nebyly přítomny delirantní ani melancholické příznaky a nebylo třeba okamžité potenciace antidepresivy.
V polovině roku 2012, devět měsíců po jeho zavedení, byl aripiprazol jeho novým psychiatrem vysazen z výše uvedených důvodů, vzhledem k věku pacienta a časným abnormálním pohybům s lingválně-faciálně-bucální dyskinezí a choreickými pohyby (dolní končetiny). Depresivní symptomatologie se částečně zlepšila monoterapií escitalopramem 20 mg/d a vedla k vymizení sebevražedných myšlenek, ale abulie a anhedonie zůstaly. Údaje z magnetické rezonance neodhalily žádnou lézi bazálních ganglií a zejména mozkového kmene. V březnu 2013 i přes vysazení aripiprazolu zůstaly abnormální pohyby přítomny a vedly k zavedení tetrabenazinu 37,5 mg/d, později spojeného s klonazepamem 0,6 mg/d a baklofenem 10 mg/d. Tato kombinace však měla omezenou účinnost. Tato neurologická konzultace však potvrdila iatrogenní původ dyskineze. Léčbu klozapinem pacient nakonec odmítl. V únoru 2014 se objevila námahová dušnost s bráničními křečemi, po osmi měsících následoval trvalý stridor v důsledku laryngospasmu.
Žádná další léčba nebyla zavedena. Vedle neurologického stavu se zhoršil i psychiatrický stav se zhoršením depresivních a úzkostných příznaků a sebevražednými myšlenkami. Tetrabenazin, klonazepam a baklofen byly pro nedostatečnou účinnost a zhoršení psychiatrických příznaků v listopadu 2014 vysazeny. Úzkost a sebevražedné myšlenky se zlepšily během hospitalizace, když byl escitalopram změněn na mianserin 30 mg/d. Údaje z magnetické rezonance z roku 2014 stále neprokázaly žádnou organickou etiologii těchto příznaků.
Neurologický stav pacienta se stále více zhoršoval s (i) orofaciální dyskinezí – postihující obličejové svaly krku a brániční svaly – a (ii) dyskinezí břišního tanečníka. Neurologické zhoršení rychle vedlo ke zhoršení dušnosti (stadium IV NYHA v listopadu 2014) v kontextu restriktivního respiračního selhání. Počátkem roku 2015 došlo k několika případům hospitalizace na neurologické a pneumologické klinice z důvodu zhoršení abnormálních pohybů a respiračního selhání. Během těchto hospitalizačních případů byl laryngospasmus zlepšen injekcemi botulotoxinu, ale příznivý účinek velmi rychle mizí. V březnu 2015 byl nakonec znovu nasazen tetrabenazin 25 mg/d (s klonazepamem 0,6 mg/d v červnu 2015) pro dyskinezi s malou účinností. Pacientův duševní stav zůstal stabilní až do jeho smrti s mianserinem. Pan X v té době hlásil epizody špatné nálady a úzkosti souběžně s exacerbacemi dyspnoe. Pacient zemřel v červenci 2015 na srdeční infarkt po několikadenní exacerbaci dyspnoe a maligní hypertermii uprostřed vlny veder.
3. Diskuse
Aripiprazol je uváděn jako antipsychotikum s dobrým klinickým bezpečnostním profilem. Doporučuje se však opatrnost a náš pacient měl několik rizikových faktorů tardivní dyskineze, včetně pokročilého věku, diagnózy poruchy nálady a expozice antipsychotiku po dobu delší než šest měsíců . Celkově nové údaje zpochybňují skutečnost, že tardivní dyskineze se u APA vyskytuje méně často ve srovnání s konvenčními neuroleptiky . Konkrétně jedna studie navrhuje žebříček výskytu tardivní dyskineze spojené s APA, ve kterém aripiprazol zaujímá střední pozici: klozapin<quetiapin<aripiprazol<olanzapin=ziprasidon <risperidon .
Aripiprazol je spojen s lepším profilem motorické tolerance díky svému specifickému dopaminergnímu působení. Teoretické farmakologické údaje popisují, že blokáda více než 80 % D2 receptorů vede ke snížení pozitivních psychotických příznaků, ale také ke zvýšení rizika motorických nežádoucích účinků. To by mohlo vysvětlovat menší počet motorických nežádoucích účinků spojených s nízkými dávkami aripiprazolu. Mamo et al. uvedli, že 10 mg aripiprazolu vedlo k více než 80% obsazení striatálních D2 receptorů (extrapyramidové nežádoucí účinky byly pozorovány pouze u účastníků s obsazením přesahujícím 90 %), zatímco novější studie ukázaly, že (i) 5 mg aripiprazolu vyvolalo 55% obsazení striatálních D2 receptorů a (ii) 6 mg aripiprazolu vyvolalo 74% obsazení striatálních a 51% obsazení frontálních D2 receptorů . Navíc je důležité poznamenat, že terapeutické nízké dávky aripiprazolu (tj. 2 a 5 mg) jsou spojeny s větší extrastriatální než striatální obsazeností . V literatuře se uvádí, že tardivní dyskineze vyvolaná aripiprazolem je vzácná. Pokud je nám známo, pouze Peña et al. popsali klinický případ tardivní dyskineze při nízkých dávkách (5 mg/d). Stejně jako v našem případě se i v jejich případě jednalo o ženu středního věku, 60 let, u které se po 4 měsících užívání aripiprazolu projevily orální stereotypní a rychlé dystonické pohyby. Tyto údaje se částečně shodují s naším klinickým případem, protože oba případy mají společné rizikové faktory, tj. pokročilý věk a chronické užívání aripiprazolu. Podle preklinických údajů existují kromě klasického obsazení D2 receptorů i další potenciální mechanismy, které by mohly vysvětlit motorické dysfunkce vyvolané antipsychotiky. Například protein Homer je zapojen do četných neurotransmiterových regulací souvisejících s dopaminergním, glutamátergním a GABAergním systémem a transgenní myši s nadměrnou expresí genu Homer1a immediate early ve striatu vyjádřily zhoršení motorických schopností. Je známo, že Homer1a je diferencovaně indukován antipsychotiky a zdá se, že exprese genu je indukována (i) v putamen potkana nízkými akutními dávkami aripiprazolu a v kůře pouze akutními vysokými dávkami a (ii) v kůře a laterálním striatu potkana při chronické léčbě . Tento poslední stav může souviset s indukcí Homer1a ve striatu pozorovanou u haloperidolu . Je tedy možné, že antipsychotiky indukovaná regulace genů rodiny Homer hrála roli ve striatální dysfunkci a následně v dyskinezi po chronickém podávání aripiprazolu.
Náš případ a jeho dramatický vývoj, spojený s dalšími nedávno publikovanými případy (viz např. ), vybízí k opětovnému zvážení reálného rizika tardivní dyskineze spojené s aripiprazolem. A konečně, použití aripiprazolu ke zlepšení tardivní dyskineze nemusí být vzhledem ke specifickým rizikům této molekuly a dosavadní absenci dlouhodobých prospektivních studií zvlášť bezpečnou strategií péče .
Konkurenční zájmy
Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.
.