Předávkování paracetamolem

I. Co by měl vědět každý lékař

Předávkování acetaminofenem je častým toxickým požitím, které má ve Spojených státech každoročně za následek více než 400 úmrtí na fulminantní jaterní selhání. Bylo zjištěno, že toto všudypřítomné volně prodejné analgetikum je bezpečné při denním požití méně než 4 g denně. Větší požití však může být smrtelné, protože vede k jaterní toxicitě a fulminantnímu selhání jater. Paracetamol se metabolizuje v játrech. Přibližně 90 % je konjugováno s glukuronidem nebo sulfátem za vzniku netoxických metabolitů, zatímco 5 % je metabolizováno prostřednictvím enzymu cytochromu p450 se smíšenou funkcí oxidázy na toxický metabolit, N-acetyl-p-benzochinon imin (NAPQI).

Při běžném dávkování je NAPQI detoxikován glutathionem (GSH) na netoxické metabolity. Při předávkování paracetamolem jsou však konjugační cesty přetíženy, což vede ke zvýšení NAPQI a vyčerpání GSH, což v konečném důsledku vede k poškození jater. Navzdory závažnosti předávkování a požití paracetamolu existuje účinné antidotum v podobě acetylcysteinu. Ten by měl být podán co nejdříve, aby se minimalizovalo jaterní poškození.

II. Diagnostické potvrzení:

Toxikace paracetamolem by měla být vysoko na seznamu diferenciální diagnózy vždy, když je podezření na úmyslné požití. V počáteční fázi může být pacient asymptomatický nebo se projevovat pouze nespecifickými příznaky. Klinický lékař musí mít nízký index podezření na tuto toxickou látku při jakémkoli předávkování. Akutní požití paracetamolu obecně vede k toxicitě při dávkách vyšších než 7,5-10 g u dospělých a 150 mg/kg u dětí. Chronické požití supra-terapeutických dávek může rovněž způsobit poškození jater u zranitelných skupin populace (zejména u chronických alkoholiků).

A. Historie Část I: Rozpoznání vzorů:

Akutní otrava paracetamolem se vyvíjí ve čtyřech fázích po požití. V prvních 24 hodinách mohou být pacienti asymptomatičtí nebo mohou mít nespecifické příznaky a nálezy, jako je nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, bledost a letargie. Ve druhé fázi, která začíná 24-48 hodin po požití, se u pacientů mohou objevit známky jaterní toxicity, ale klinicky jsou bez příznaků. Nejčastěji jsou během druhého stadia pozorovány zvýšené jaterní enzymy, i když existují studie, které naznačují, že k tomu může dojít i v prvním stadiu.

Ve třetím stadiu, přibližně po 72 hodinách, se toxické požití paracetamolu může projevit fulminantním jaterním selháním, včetně encefalopatie, koagulopatie a možného progresivního multiorgánového selhání. Ve čtvrté a poslední fázi, která začíná po 72-96 hodinách, může dojít k hojení po požití a úplnému zotavení.

B. Historie Část 2: Prevalence:

Samotný paracetamol nebo jeho kombinace tvoří přibližně 15 % úmrtí spojených s požitím v celých Spojených státech. Vzhledem k prevalenci tohoto požití a snadnosti počátečního laboratorního vyšetření by měli být všichni pacienti s možným požitím nebo nevysvětleným jaterním selháním vyšetřeni na toxicitu paracetamolu. Mezi populace pacientů se zvýšeným rizikem hepatoxicity paracetamolu patří pacienti s indukovanými enzymy p450 vedoucími ke zvýšené tvorbě NAPQI nebo pacienti se sníženými zásobami GSH.

Nejčastěji se vyskytujícím induktorem tvorby NAPQI je ethanol. Chroničtí alkoholici jsou proto teoreticky ohroženi zvýšenou toxicitou, ačkoli klinický význam nebyl stanoven a pokyny pro léčbu zůstávají stejné. Podobně isoniazid a kyselina valproová mohou indukovat tvorbu NAPQI, což vede k horší jaterní toxicitě. Zásoby GSH jsou vyčerpány u podvyživených pacientů, což vede ke zvýšenému riziku toxicity paracetamolu u pacientů s mentální anorexií, chronickým onemocněním vedoucím ke špatné výživě a chronickým alkoholismem. Rizikovými faktory pro poškození jater jsou také hladovění po horečnatém onemocnění a vyšší věk.

C. Anamnéza Část 3: Konkurující diagnózy, které mohou napodobovat předávkování paracetamolem

V počáteční fázi akutního požití paracetamolu může zůstat diagnóza nejasná, protože příznaky jsou nespecifické. Jakmile se objeví známky jaterní toxicity, je hlavní konkurenční diagnózou virová hepatitida. V rozvojových zemích je to nejčastější příčina jaterního selhání, ve Spojených státech však převažuje poškození způsobené léky.

Toxikace paracetamolem se obecně projevuje rychleji progredujícím klinickým průběhem a větší závažností onemocnění než jiné příčiny jaterního selhání. Aminotransferázy jsou při toxicitě paracetamolu výrazně zvýšené a protrombinový čas se prodlužuje. Existuje však zvýšená možnost jaterní regenerace a zotavení. Na jaterní toxicitě se podílí mnoho dalších léků, ale jaterní selhání je mimořádně vzácné. Alkoholici s hladinou aspartáttransaminázy (AST) vyšší než 1000u/l by měli být vyšetřeni na toxicitu paracetamolu, protože samotná alkoholická hepatitida se zřídka projevuje hladinou AST vyšší než 300u/l. Kontrola hladiny acetaminofenu upřesní diagnózu.

D. Fyzikální nálezy.

Neexistují žádné specifické nálezy fyzikálního vyšetření, které by objasnily diagnózu toxicity paracetamolu. Zpočátku mohou pacienti vykazovat citlivost v pravém horním kvadrantu. S postupujícím onemocněním budou fyzikální nálezy odpovídat jaternímu selhání, včetně encefalopatie s asterixí, žloutenky a možného krvácení z koagulopatie.

E. Jaká diagnostická vyšetření by měla být provedena?

Žádná

Jaká laboratorní vyšetření (pokud existují) by měla být nařízena, aby pomohla stanovit diagnózu? Jak by měly být výsledky interpretovány?

Všem pacientům s podezřením na akutní toxicitu paracetamolu by měla být stanovena hladina 4 hodiny po požití a vynesena na Rumack-Matthewův nomogram léčby. Sérové hladiny paracetamolu na nebo nad linií spojenou 200ug/ml po 4 hodinách a 6,25ug/ml po 24 hodinách konzistentně předpovídají hepatotoxicitu a označují se jako linie pravděpodobné toxicity. Hladina nad touto linií je v Evropě indikací k léčbě acetylcysteinem. Ve Spojených státech amerických snížil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) hranici pro léčbu o 25 % a tato hranice možné toxicity se používá pro určení léčby acetylcysteinem, která by měla být zahájena u každého pacienta, u něhož se objeví hladina paracetamolu na této hranici nebo nad ní.

Typicky toxická dávka odpovídá 150mg/kg nebo 7,5-10gm požité u zdravého dospělého člověka. Hlášená požití jsou však často nepřesná a nomogram by měl být použit pro stanovení rozhodnutí o léčbě. Při podezření na předávkování přípravkem Tylenol Extended Relief může být 4hodinová hladina nepřesná a mělo by se zvážit opakování hladiny po 6 hodinách. Léky nebo stavy, které zpomalují vyprazdňování žaludku, mohou mít zpožděnou absorpci. Pokud jsou pochybnosti o načasování, měla by být odebrána první hladina a následně druhá hladina o 4 hodiny později. U pacientů s neakutním předávkováním není nomogram užitečný a klinické rozhodování by mělo být založeno na důkazu jaterní toxicity.

Kromě hladin paracetamolu by měly být odebrány jaterní funkční testy (LFT) a koagulační faktory, aby bylo možné posoudit, zda nedošlo k poškození a/nebo selhání jater. Déle než 24 hodin po požití může být hladina paracetamolu nižší než limit některých laboratorních detekčních metod. Při podezření na toxicitu paracetamolu lze k rozhodnutí o léčbě použít LFT. Pokud jsou AST a alanin-transaminázy (ALT) zvýšené, je třeba předpokládat, že se pacient nachází ve druhé fázi toxicity acetaminofenu a měla by být zahájena léčba acetylcysteinem. Pokud jsou LFT normální a hladina acetaminofenu je nedetekovatelná, lze léčbu acetylcysteinem odložit.

Jaká zobrazovací vyšetření (pokud existují) by měla být nařízena, aby pomohla stanovit diagnózu? Jak by měly být výsledky interpretovány?

Žádné

F. Nadměrně využívaná nebo „zbytečná“ diagnostická vyšetření spojená s touto diagnózou.

Žádná

III. Výchozí řízení.

NA

A. Okamžitý management.

Stejně jako u všech otrav je třeba zvážit dekontaminaci zažívacího traktu. Všichni dospělí pacienti, kteří se dostaví do 4 hodin od známého požití více než 7,5 g paracetamolu a jsou bdělí a schopni chránit své dýchací cesty, by měli dostat aktivní uhlí (1 g/kg), pokud neexistují kontraindikace. Pacienti, kteří jsou intubováni, mohou rovněž dostat aktivní uhlí, ačkoli intubace by se za tímto účelem neměla provádět. Koingestanty jsou běžné a pacienti, u kterých se objeví předávkování, by měli být vyšetřeni na jiné toxidromy.

Ve všech případech akutního požití paracetamolu, kdy je hladina nad hranicí pravděpodobné jaterní toxicity, by měla být zahájena léčba acetylcysteinem. Většinou se doporučuje, aby všechna požití nad hranicí možné jaterní toxicity byla také okamžitě léčena. U pacientů s chronickým požitím nad terapeutickou hladinou by měl být acetylcystein využit, pokud je prokázáno jaterní poškození.

Pacienti s podezřením na požití acetaminofenu s nejasným časovým průběhem by měli být léčeni acetylcysteinem i v případě, že acetaminofen není detekovatelný, pokud je prokázáno jaterní poškození. Účinnost acetylcysteinu byla prokázána u pacientů s fulminantním jaterním selháním bez ohledu na dobu po požití, a proto se jeho použití doporučuje u pacientů s acetaminofenem indukovaným zvýšením jaterních enzymů bez ohledu na dobu požití.

Existují dva režimy podávání acetylcysteinu schválené FDA, jeden perorální a druhý intravenózní (IV). Perorální režim začíná nasycovací dávkou 140 mg na kilogram tělesné hmotnosti a pokračuje udržovací dávkou 70 mg na kilogram každé 4 hodiny po dobu 17 dávek. Intravenózní režim se skládá ze zaváděcí dávky 150 mg na kilogram tělesné hmotnosti po dobu 15-60 minut, po níž následuje infuze 12,5 mg na kilogram po dobu 4 hodin. Ta je zakončena 16hodinovou infuzí 6,25 mg na kilogram.

Ačkoli byla prokázána účinnost acetylcysteinu, neexistují přesvědčivé údaje, které by podporovaly přednostní použití perorální nebo intravenózní léčby. Rozhodnutí o způsobu podání by mělo být učiněno na základě schopnosti pacienta užívat a tolerovat perorální acetylcystein a také na základě prostředí, přístupu a dostupnosti léku. Pacienti, kteří se dostaví pozdě nebo s jaterním selháním, by měli dostat intravenózní léčbu. Obě formy jsou relativně levné a dostupné ve většině nemocničních zařízení.

Kontrola otrav je snadno dostupná pro další toxikologické informace a měla by být kontaktována na čísle 1-800-222-1222 při jakékoli klinicky významné otravě.

Pacienti by měli být posouzeni z hlediska sebevražednosti a osobního ohrožení. U těch, u nichž je podezření na úmyslné požití, by měla být zahájena vhodná sebevražedná opatření. Měla by být zvážena konzultace s psychiatrem pro případnou ústavní psychiatrickou léčbu.

B. Fyzikální vyšetření Tipy pro vedení léčby.

Ve většině případů požití paracetamolu jsou příznaky toxicity nespecifické a nálezy fyzikálního vyšetření nejsou užitečné. Pacienti s poškozením jater by však měli být sledováni kvůli příznakům svědčícím pro akutní jaterní selhání. Klasicky by se jednalo o encefalopatii, žloutenku a krvácení svědčící o koagulopatii.

Akutní selhání jater může mít další vícesystémové účinky, které je třeba zvážit. V důsledku systémové zánětlivé reakce a stavu vysokého výdeje, který se může vyskytnout, může být pozorována tachykardie. V důsledku toho a zhoršené produkce glukokortikoidů může vzniknout hypotenze. Hypoglykémie může komplikovat obraz v důsledku snížené jaterní glukoneogeneze a katabolického stavu pacienta. Může se objevit pankreatitida, syndrom akutní respirační tísně a selhání ledvin. Mezi bezprostřední život ohrožující komplikace akutního selhání jater patří edém mozku a intrakraniální hypertenze, které by měly vyvolat péči na úrovni jednotky intenzivní péče (JIP) a zákroky k prevenci herniace.

C. Laboratorní testy ke sledování odpovědi na léčbu a její úpravy.

Doba léčby acetylcysteinem byla standardizována na 72 hodin při perorálním podávání a 20 hodin při intravenózním podávání. Optimální načasování ukončení podávání acetylcysteinu je však zdrojem diskusí. Někteří obhajují brzké ukončení perorální léčby u pacientů s normálními hodnotami LFT a nedetekovatelnými hladinami acetaminofenu.

Naopak u pacientů se zvýšenými hodnotami LFT a detekovatelnými hladinami acetaminofenu mnoho toxikologů doporučuje pokračovat v léčbě acetylcysteinem, dokud nedojde k výraznému zlepšení (tj. acetaminofen je metabolizován a hodnoty LFT jsou normální nebo se blíží normě). Proto by u pacientů s prokázaným jaterním poškozením a léčených acetylcysteinem měly být každých 12 hodin monitorovány hladiny acetaminofenu a LFT, aby se vhodně určil postup léčby.

Pacienti, u nichž se projeví známky významné jaterní toxicity, by měli být pečlivě sledováni kvůli příznakům fulminantního jaterního selhání a mělo by být prováděno monitorování více systémů. Pravidelně by měly být kontrolovány koagulační parametry, elektrolyty, kreatinin, glukóza a acidobazický stav pacienta.

Většina pacientů se plně zotaví, nicméně malý počet pacientů bude pro přežití vyžadovat transplantaci jater. Bylo vyvinuto úsilí o vytvoření prognostických kritérií, která by přesně předpověděla potřebu transplantace jater. Ačkoli všechna hodnocená kritéria měla určitá omezení, nejrozšířenější a nejlépe validovaná jsou kritéria King’s College (KCC).

Podle nich je urgentní transplantace jater indikována u pacientů s otravou acetaminofenem s arteriálním pH nižším než 7,3 nebo se všemi následujícími příznaky: encefalopatie III. nebo IV. stupně a protrombinový čas delší než 100 sekund a sérový kreatinin vyšší než 3,4 mg/dl. Pacienti s těmito prognostickými ukazateli by měli být bezodkladně převezeni do centra terciární péče k vyhodnocení možnosti transplantace jater.

D. Dlouhodobý management.

U pacientů, kteří přežijí počáteční inzult bez nutnosti transplantace, je prognóza dobrá a úplné zotavení z toxicity paracetamolu se očekává za 5-10 dní. Při náhodném předávkování by mělo být poskytnuto poradenství ohledně bezpečného dávkování paracetamolu. U pacientů s úmyslným předávkováním by měla být zahájena konzultace a léčba na psychiatrii, aby byla zajištěna bezpečnost pacienta.

E. Častá úskalí a nežádoucí účinky léčby

Hlavním nežádoucím účinkem perorálního režimu acetylcysteinu je nevolnost a zvracení. Perorální dávka by se měla opakovat, pokud pacient zvrací do 1 hodiny po podání tohoto antidota. Nejčastěji hlášenou nežádoucí reakcí na intravenózní léčbu je anafylaktoidní reakce, která byla hlášena u 15 % pacientů dostávajících intravenózně acetylcystein. Ta často ustupuje při léčbě difenhydraminem a příležitostně kortikosteroidy a bronchodilatancii. Vyskytly se však i život ohrožující reakce.

Obvykle může být intravenózní podávání acetylcysteinu po odeznění reakce bez dalších obtíží znovu zahájeno pomalejší rychlostí. Nejzávažnější nežádoucí účinky intravenózního acetylcysteinu byly pozorovány u dětí, u nichž došlo k edému mozku a hyponatremii v důsledku nevhodně namíchaného nebo dávkovaného acetylcysteinu.

IV. Léčba při komorbiditách

N/A

A. Renální insuficience

Žádná změna ve standardním managementu. Úprava dávky acetylcysteinu není nutná.

B. Jaterní insuficience.

Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly, že pacienti s chronickou jaterní insuficiencí jsou náchylnější k toxicitě paracetamolu, a obecně u pacientů s již existujícím jaterním onemocněním není pravděpodobnost výskytu jaterní toxicity vyvolané lékem vyšší.

C. Systolické a diastolické srdeční selhání

Žádná změna ve standardní léčbě.

D. Ischemická choroba srdeční nebo periferní cévní onemocnění

Žádná změna ve standardní léčbě.

E. Diabetes nebo jiné endokrinní problémy

Žádná změna ve standardním řízení.

F. Zhoubné onemocnění

Žádná změna ve standardním řízení.

G. Imunosuprese (HIV, chronické steroidy atd.).

Žádná změna ve standardním řízení.

H. Primární plicní onemocnění (CHOPN, astma, ILD)

Žádná změna ve standardní léčbě.

I. Gastrointestinální nebo nutriční problémy

Pacienti s podvýživou mají vyšší riziko toxicity paracetamolu. Nedoporučuje se však žádná změna standardního postupu.

J. Hematologické nebo koagulační problémy

Není třeba měnit standardní postup.

K. Demence nebo psychiatrické onemocnění/léčba

U pacientů se základní depresí nebo předchozími pokusy o sebevraždu by měl být snížen index podezření na úmyslné požití paracetamolu. Měla by být zahájena sebevražedná opatření a zvážena konzultace s psychiatrem. Při propuštění je třeba usilovat o vytvoření plánu bezpečnosti pacienta. Jinak nedochází k žádným změnám ve standardním lékařském managementu.

A. Úvahy při odhlašování během hospitalizace.

Při odhlašování pacientů s toxicitou paracetamolu by mělo být snadno dostupné načasování požití paracetamolu, poslední hladiny paracetamolu a LFT. Veškeré známky jaterního poškození a podezření na komplikace by měly být jasně vymezeny. Pokud pacient splňuje některou z KCC pro transplantaci jater, musí to být uvedeno a musí být popsány příslušné plány pro hodnocení transplantace jater. Dále by měl být jasný průběh léčby acetylcysteinem s parametry pro její přerušení. Měly by být také uvedeny případné aktivní sebevražedné myšlenky.

B. Předpokládaná délka pobytu.

Délka pobytu při toxicitě paracetamolu je různá v závislosti na závažnosti požití a jaterní toxicitě. U pacientů s normálními hodnotami LFT, kteří dostávají intravenózně acetylcystein, může být celá léčba krátká až 20 hodin. U většiny pacientů nedojde k významnému poškození jater a doba hospitalizace může být obvykle 2-3 dny. U pacientů s jaterním selháním dochází k zotavení obvykle během 5-10 dnů. U osob vyžadujících transplantaci však bude doba hospitalizace výrazně delší.

C. Kdy je pacient připraven k propuštění.

Pacienti mohou být bezpečně propuštěni, pokud již není indikována léčba acetylcysteinem a není pociťováno riziko sebevraždy. U pacientů, u nichž jsou LFT normální, s nedetekovatelnými hladinami acetaminofenu, k tomu může dojít před ukončením celé 72hodinové perorální léčby acetylcysteinem. U pacientů s prokázaným jaterním poškozením to může trvat několik dní nad rámec standardizovaného režimu.

Kdy a u koho by měla být domluvena následná klinická kontrola.

Následná kontrola by měla být domluvena s klinikou všeobecného lékařství za 1-2 týdny. Osoby s významným jaterním poškozením by měly ambulantně navštívit gastroenterologa. Další návštěvy by měly být zaměřeny na základní příčinu požití toxických látek. U pacientů s neúmyslnou otravou paracetamolem může být indikováno doporučení k léčbě bolesti. Pacienti s úmyslným požitím paracetamolu by měli být pečlivě sledováni na psychiatrii a mohou vyžadovat hospitalizaci. Měly by být určeny zdroje podpory v komunitě a poradci, kteří pomohou předcházet budoucím sebevražedným pokusům.

Jaká vyšetření by měla být provedena před propuštěním, aby byla umožněna co nejlepší první návštěva kliniky.

Žádná

Jaká vyšetření by měla být nařízena ambulantně před návštěvou kliniky nebo v den návštěvy kliniky.

Žádná u většiny pacientů. U těch, u nichž byly LFT při propuštění stále mírně zvýšené, by mělo být provedeno následné laboratorní vyšetření, aby se zajistila normalizace případných abnormalit.

E. Úvahy o umístění.

Nejčastější úvaha o umístění v případě požití paracetamolu zahrnuje překlad na lůžkovou psychiatrii. Pacienti s úmyslným požitím mohou po ukončení léčby acetylcysteinem vyžadovat hospitalizaci na psychiatrii.

F. Prognóza a poradenství pro pacienty

U pacientů podstupujících časnou léčbu acetylcysteinem je poškození jater vzácné a u většiny pacientů se nevyskytují žádné dlouhodobé účinky. U těch, kteří se dostaví později nebo při větším požití (nad 12 g), je jaterní toxicita častější a může být nutná delší léčba. K fulminantnímu jaternímu selhání však dochází u méně než 1 % dospělých s toxicitou paracetamolu. U pacientů, u nichž dojde k jaternímu selhání v důsledku paracetamolu, je prognóza plného uzdravení lepší než u pacientů s jaterním selháním z jiných příčin. Přesto je někdy pro přežití nutná transplantace jater a dochází k úmrtím.

A. Základní standardy ukazatelů a dokumentace.

NA

B. Vhodná profylaxe a další opatření k prevenci opětovného přijetí.

Při tomto přijetí je indikována standardní profylaxe hluboké žilní trombózy (HŽT), pokud se pacient nestane těžce koagulopatickým v důsledku jaterního selhání. U všech podezření na úmyslné požití by měla být zahájena sebevražedná prevence. Preventivní opatření proti pádu mohou být indikována u pacientů se změněným duševním stavem v důsledku koingestantů nebo jaterní encefalopatie. Je třeba provést edukaci o vhodném dávkování paracetamolu a u úmyslného požití je indikována psychiatrická intervence.

VII. Jaké jsou důkazy?“

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, JL, Rumack, BH, Giffin, SL. „2009 annual report of the American association of poison control centers‘ national poison data system (NPDS): 27th annual report“ (Výroční zpráva americké asociace toxikologických center za rok 2009: 27. výroční zpráva). Clin Toxicol. vol. 48. 2010. s. 979-1178.

Singer, AJ, Carracio, TR, Mofenson, HC. „The temporal profile of increased transaminase levels in patients with acetaminophen-induced liver dysfunction“ (Časový profil zvýšených hladin transamináz u pacientů s jaterní dysfunkcí vyvolanou acetaminofenem). Ann Emerg Med. vol. 26. 1995. pp. 49-53.

Rowden, A, Norvell, J, Eldridge, D, Kirk, MA. „Updates on acetaminophen toxicity“. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. s. 1145-59.

Kurtovic, J, Riordan, SM. „Hepatotoxicita vyvolaná paracetamolem při doporučeném dávkování“. J Intern Med. vol. 253. 2003. s. 240-3.

Bernal, W, Auzinger, G, Dhawan, A, Wendon, J. „Acute liver failure“. The Lancet. sv. 376. 2010. s. 190-201.

Tolman, KG. „Hepatotoxicita nenarkotických analgetik:“. Am J Med. vol. 105. 1998. s. 13S-9S.

Rumack, BH. „Acetaminophen hepatotoxicity: The first 35 years“. J Toxicol Clin Toxicol. vol. 40. 2002. str. 3-20.

Rowden, AK, Norvell, J, Eldridge, DL, Kirk, MA. „Updates on acetaminophen toxicity“. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. s. 1145-59.

Heard, KJ. „Acetylcystein při otravě acetaminofenem“. N Engl J Med. vol. 359. 2008. s. 285-91.

Larsen, L, Fuller, SH. „Management of acetaminophen toxicity“. Am Fam Physician. vol. 53. 1996. s. 185-90.