Podle Liber Pontificalis se narodil v Řecku a byl filosofem; to však není jisté a moderní západní historici to zpochybňují tvrzením, že autoři Liber Pontificalis si ho spletli se současným autorem Xystem, který byl řeckým studentem pythagorejství.
Sixtus II. obnovil vztahy s africkými a východními církvemi, které byly přerušeny jeho předchůdcem v otázce heretického křtu vyvolaného herezí novatianismu.
Při pronásledování za císaře Valeriána v roce 258 bylo popraveno mnoho biskupů, kněží a jáhnů. Jednou z prvních obětí tohoto pronásledování byl papež Sixtus II. který byl 6. srpna sťat. Byl umučen spolu se šesti jáhny – Januáriem, Vincenciem, Magnem, Štěpánem, Felicissimem a Agapitem. Vavřinec Římský, jeho nejznámější jáhen, podstoupil mučednickou smrt 10. srpna, čtyři dny po svém biskupovi.
Někteří se domnívají, že Sixtus je autorem pseudociperského spisu Ad Novatianum, i když tento názor nenašel všeobecné přijetí. Jiný spis napsaný v Římě mezi lety 253 a 258 je všeobecně považován za jeho dílo.