Paracetamol

.

Paracetamol
4-.(Acetylamino)fenol
Číslo CAS	ATC kód N02BE01
Chemický vzorec	C8H9NO2
Molekulová hmotnost	151.17
Biologická dostupnost	téměř 100%
Metabolismus	jaterní
Eliminační poločas	1-.4 hodiny
Exkrece	nadledvinová
Těhotenská kategorie	B (USA) A (Aus)
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání	169°C
Hustota	1.263 g/cm3
Rozpustnost ve vodě	1.4 g/100 ml (20 °C) rozpustný také v ethanolu
Číslo RETECS	AE4200000

Acetaminofen (USAN) neboli paracetamol (mezinárodní nechráněný název) je oblíbené analgetikum (tlumící bolest) a antipyretikum (snižující horečku), které se používá k tlumení bolestí hlavy, horečky a menších bolestí, jako jsou bolesti kloubů a svalů. Je hlavní složkou mnoha léků proti nachlazení a chřipce a mnoha analgetik na předpis. Při zodpovědném užívání ve standardních dávkách je považován za účinný a bezpečný, ale vzhledem k jeho široké dostupnosti a úzkému terapeutickému indexu nejsou náhodná nebo úmyslná předávkování neobvyklá. (Viz toxicita níže.)

Acetaminofen je organická sloučenina, která inhibuje syntézu prostagladinů v centrálním nervovém systému, čímž zvyšuje práh bolesti v těle, a dále ovlivňuje centrum regulace teploty v mozku, čímž snižuje horečku. Jeho přesný mechanismus není dosud dostatečně objasněn. Na rozdíl od jiných běžných analgetik, jako je aspirin a ibuprofen, nemá paracetamol žádné protizánětlivé vlastnosti, a nepatří tedy do skupiny léků známých jako nesteroidní protizánětlivé léky neboli NSAID. V běžných dávkách paracetamol méně pravděpodobně než NSAID dráždí sliznici žaludku a způsobuje peptické vředy a neovlivňuje srážlivost krve, ledviny ani tepennou dučej plodu (jako NSAID). Je možnou alternativou pro osoby alergické na NSAID nebo užívající antikoagulancia.

Užívání léku proti bolesti, jako je paracetamol, je samozřejmě jen jedním z mnoha přístupů k řešení bolesti, která má různé příčiny a vlivy. Mezi nelékové způsoby léčby a preventivní opatření patří akupunktura, homeopatie, naturopatie, chiropraxe, změny stravy a ájurvéda. Vzhledem k síle mysli existují také různé terapie mysli a těla, jako je hypnóza, biofeedback, meditace a vizualizace. Klíčem k řešení bolesti je jistě pochopení její příčiny a také snaha předcházet bolesti dříve, než se objeví, nebo rozpoznání příznaků a včasné řešení problému.

Podobně jako NSAID a na rozdíl od opioidních analgetik paracetamol nevyvolává euforii ani nemění náladu. Výhodou paracetamolu a NSAID je, že se u nich nevyskytují problémy s fyziologickou závislostí, chemickou závislostí, fyziologickou tolerancí a odvykáním.

Slova paracetamol a paracetamol pocházejí z chemických názvů této sloučeniny:

Historie

V dávných a středověkých dobách byly jedinými známými látkami proti horečce sloučeniny obsažené ve vrbové kůře (skupina chemických látek známá jako saliciny, která vedla k vývoji aspirinu) a sloučeniny obsažené v kůře chinovníku. Z kůry chinovníku se také vyráběl lék proti malárii chinin. Samotný chinin má také antipyretické účinky. Snahy o zdokonalení a izolaci salicinu a kyseliny salicylové probíhaly po celou polovinu a na konci 19. století.

Když se v 80. letech 19. století stal chinovník vzácným, lidé začali hledat alternativy. V 80. letech 19. století byla vyvinuta dvě antipyretika: acetanilid v roce 1886 a fenacetin v roce 1887. V té době již byl paracetamol syntetizován Harmonem Northropem Morsem redukcí p-nitrofenolu cínem v ledové kyselině octové. Přestože tato reakce byla poprvé provedena v roce 1873, paracetamol se v medicíně začal používat až po dalších dvaceti letech. V roce 1893 byl paracetamol objeven v moči osob, které užívaly fenacetin, a byl koncentrován do bílé krystalické sloučeniny s hořkou chutí. V roce 1899 bylo zjištěno, že paracetamol je metabolitem acetanilidu. Tento objev byl v té době většinou ignorován.

V roce 1946 udělil Institut pro studium analgetik a sedativ grant newyorskému ministerstvu zdravotnictví na studium problémů spojených s analgetiky. Bernard Brodie a Julius Axelrod dostali za úkol prozkoumat, proč jsou neaspirinové přípravky spojeny se vznikem methemoglobinémie, což je stav krve, který není smrtelný. V roce 1948 Brodie a Axelrod spojili užívání acetanilidu s methemoglobinémií a určili, že analgetický účinek acetanilidu je způsoben jeho aktivním metabolitem acetaminofenem. Obhajovali používání acetaminofenu (paracetamolu), protože neměl toxické účinky acetanilidu (Brodie a Axelrod 1948).

Přípravek se začal prodávat ve Spojených státech v roce 1955 pod obchodním názvem „Tylenol“.

V roce 1956 se 500 mg tablety paracetamolu začaly prodávat ve Velké Británii pod obchodním názvem „Panadol®“, vyráběné společností Frederick Stearns & Co., dceřiná společnost Sterling Drug Inc. Panadol® byl původně dostupný pouze na lékařský předpis, pro úlevu od bolesti a horečky, a byl inzerován jako „šetrný k žaludku“, protože ostatní analgetika té doby obsahovala aspirin, který je známým dráždidlem žaludku. V červnu 1958 byl na trh uveden přípravek pro děti „Panadol Elixir®“.

V roce 1963 byl paracetamol zařazen do britského lékopisu a od té doby si získal oblibu jako analgetikum s malými vedlejšími účinky a malou interakcí s jinými léčivými přípravky.

Patent na paracetamol v USA vypršel a generické verze léku jsou široce dostupné na základě zákona o cenové konkurenci léčiv a obnovení patentové ochrany z roku 1984, ačkoli některé přípravky Tylenolu jsou chráněny až do roku 2007. Americký patent 6 126 967 podaný 3. září 1998 byl udělen na „částice paracetamolu s prodlouženým uvolňováním“

Dostupné formy

„Panadol“, který se prodává v Evropě, Asii, Austrálii a Oceánii, je široce dostupnou značkou, prodávanou ve více než 80 zemích. V Severní Americe se paracetamol prodává v generické formě nebo pod řadou obchodních názvů: například „Tylenol“ (McNeil-PPC, Inc.), „Anacin-3“ a „Datril“. V některých přípravcích je paracetamol kombinován s opioidem kodeinem, někdy označovaným jako „co-codamol“ (BAN). Ve Spojených státech se tento přípravek prodává pod názvy „Tylenol 1“, „Tylenol 2“, „Tylenol 3“ a „Tylenol 4“ a je dostupný pouze na lékařský předpis. Ve Velké Británii a v mnoha dalších zemích se tato kombinace prodává pod názvy „Tylex CD“ a „Panadeine“. Mezi další názvy patří „Captin“, „Disprol“, „Dymadon“, „Fensum“, „Hedex“, „Mexalen“, „Nofedol“, „Pediapirin“ a „Perfalgan“. Paracetamol se také kombinuje s oxykodonem a v USA se prodává pod názvem „Percocet.“

Běžně se podává ve formě tablet, tekuté suspenze nebo čípků. Běžná dávka pro dospělé je 500 mg až 1000 mg čtyřikrát denně. Doporučená maximální denní dávka, pro dospělé, je 4 gramy. Dávky vyšší než 150 mg/kg nebo 7,5 g u dospělého člověka mohou způsobit hepatotoxicitu (poškození jater). v doporučených dávkách je paracetamol považován za bezpečný pro děti a kojence i pro dospělé.

Vzhledem k široké dostupnosti paracetamolu je jeho účinnost často podceňována.

Mechanismus účinku

Dlouho se předpokládalo, že paracetamol má podobný mechanismus účinku jako aspirin, protože má podobnou strukturu. To znamená, že se předpokládalo, že paracetamol působí snížením produkce prostaglandinů, které se podílejí na procesech bolesti a horečky, inhibicí enzymu cyklooxygenázy (COX).

Mezi účinky aspirinu a paracetamolu však existují významné rozdíly. Prostaglandiny se podílejí na zánětlivé reakci, ale paracetamol nemá žádný výrazný protizánětlivý účinek. Kromě toho COX produkuje také tromboxany, které napomáhají srážení krve – aspirin srážení krve snižuje, ale paracetamol nikoli. A konečně, aspirin a ostatní NSAID mají běžně škodlivé účinky na žaludeční sliznici, kde prostaglandiny plní ochrannou funkci, ale paracetamol je bezpečný.

Zatímco aspirin působí jako ireverzibilní inhibitor COX a přímo blokuje aktivní místo enzymu, Boutaud et al. (2002) zjistili, že paracetamol blokuje COX nepřímo a že tato blokáda je v přítomnosti peroxidů neúčinná. To by mohlo vysvětlovat, proč je paracetamol účinný v centrálním nervovém systému a v endoteliálních buňkách, ale ne v krevních destičkách a imunitních buňkách, které mají vysoké hladiny peroxidů.

Swierkosz et al. (2002) uvedli údaje, které naznačují, že paracetamol selektivně blokuje variantu enzymu COX, která se liší od tehdy známých variant COX-1 a COX-2.

Swierkosz et al. Tento enzym je nyní označován jako COX-3. Přesný mechanismus účinku je zatím málo známý, ale budoucí výzkum může přinést další poznatky o jeho fungování.

Metabolismus

Paracetamol je metabolizován především v játrech, kde je většina přeměněna na neaktivní sloučeniny konjugací se sulfátem a glukuronidem a poté vyloučena ledvinami. Pouze malá část je metabolizována prostřednictvím jaterního enzymového systému cytochromu P450. Toxické účinky paracetamolu jsou způsobeny menším alkylačním metabolitem (N-acetyl-p-benzochinon imin), nikoliv paracetamolem samotným nebo některým z hlavních metabolitů. Tento toxický metabolit reaguje se sulfhydrylovými skupinami. Při obvyklých dávkách je rychle detoxikován tím, že se ireverzibilně spojí se sulfhydrylovou skupinou glutathionu za vzniku netoxického konjugátu, který je nakonec vyloučen ledvinami.

Léčba bolesti

Protože příčiny a dopady bolesti jsou různé, liší se i léčba akutní i chronické bolesti. Použití léku tlumícího bolest, jako je paracetamol, je jen jedním z přístupů, který může být použit samostatně nebo ve spolupráci s jinými léčebnými postupy. „Alternativní medicína“ je široká kategorie, která zahrnuje léčbu (a preventivní opatření) obecně považovanou za léčbu mimo konvenční západní medicínu, jako je akupunktura, homeopatie, naturopatie a chiropraxe. Ájurvéda je lékařský přístup, který má kořeny ve védské kultuře. „Komplementární medicína“ zahrnuje ty léčebné postupy nebo terapie, které se provádějí společně s konvenční medicínou, například použití akupunktury ke snížení bolesti při operaci místo anestetik. „Celostní medicína“ (mysl a tělo) se snaží léčit celého člověka a kromě fyzického těla nebo orgánů, v nichž se vyskytují příznaky, se věnuje i duševním, emocionálním a duchovním aspektům. Zahrnuje léčbu, jako je hypnóza, meditace, relaxační techniky a vizualizace. Léčebné postupy, které se opírají o vlastní léčebné síly těla, lze zařadit do kategorie „přírodní medicína“ a zahrnují bylinné prostředky a léčbu stravou a vodou.

Mysl může být mocným, ne-li nejmocnějším nástrojem při zvládání bolesti. Někteří jedinci se naučí dokonce podstoupit operaci bez jakékoliv anestezie. Kromě toho lze někdy bolest přičítat nejednotnosti mysli a těla, například bolesti hlavy vznikající, když se člověk věnuje jedné činnosti, ale soustředí se a dělá si starosti o něco úplně jiného nebo vzdáleného. Při řešení bolesti je tedy důležité brát v úvahu vnitřní aspekty lidského bytí.

Pochopení příčiny bolesti je pro řešení problému zásadní. Bolest je ukazatelem disharmonie v těle. Používání léků tlumících bolest k zamaskování příznaků bez řešení příčiny může vést k chronickým stavům. Klíčové je také přijetí preventivních opatření před vznikem bolesti nebo včasné rozpoznání příznaků a předcházení problému.

Toxicita

Přehled

Acetaminofen má úzký terapeutický index. To znamená, že běžná dávka se blíží předávkování, což z něj činí relativně nebezpečnou látku.

Jednorázové dávky paracetamolu nad 10 g nebo chronické dávky nad 5 g denně u dobře živeného nekonzumenta alkoholu nebo nad 4 g denně u špatně živeného konzumenta alkoholu mohou způsobit významné poškození jater. Bez včasné léčby může předávkování paracetamolem vést k selhání jater a smrti během několika dní. Vzhledem k široké volně prodejné dostupnosti léku je někdy užíván při sebevražedných pokusech.

Paracetamol by neměl být užíván po konzumaci alkoholu, protože játra zapojená do odbourávání alkoholu nedokážou paracetamol řádně zlikvidovat, čímž se zvyšuje riziko hepatotoxicity.

Při zodpovědném užívání je paracetamol jedním z nejbezpečnějších dostupných léků pro analgezii. Lék postrádá účinky na cyklooxygenázový systém, takže na rozdíl od NSAID nezpůsobuje poškození jícnu, žaludku, tenkého ani tlustého střeva. Navíc pacienti s onemocněním ledvin mohou paracetamol užívat, zatímco NSAID mohou u některých pacientů způsobit akutní selhání ledvin. Paracetamol také postrádá problémy s lékovými interakcemi. Analgetická účinnost je u nezánětlivých stavů rovnocenná NSAID, pokud je dávka paracetamolu přiměřená. Jeden gram paracetamolu třikrát denně je ekvivalentní analgezii poskytované NSAID například u osteoartrózy. Při současném podávání s amitriptylinem v dávce 50 mg dvakrát denně je tato kombinace stejně účinná jako paracetamol s kodeinem, ale neztrácí časem účinnost analgetika jako chronické podávání narkotik. Na rozdíl od aspirinu paracetamol nepřispívá k riziku Reyova syndromu u dětí s virovým onemocněním. Díky těmto faktorům se paracetamol stal analgetikem volby při mírné a středně silné bolesti u pacientů v nemocnicích a je hlavním analgetikem pro ambulantní použití.

Paracetamol je pro kočky extrémně toxický a neměl by jim být podáván za žádných okolností. Všechny případy podezření na požití by měly být okamžitě předány veterinárnímu lékaři k dekontaminaci.

Mechanismus toxicity

Jak bylo uvedeno výše, paracetamol se převážně přeměňuje na neúčinné sloučeniny konjugací se sulfátem a glukuronidem, přičemž malá část je metabolizována prostřednictvím enzymového systému cytochromu P450. Systém cytochromu P450 oxiduje paracetamol za vzniku vysoce reaktivního meziproduktu, N-acetyl-p-benzochinon iminu (NAPQI). Za normálních podmínek je NAPQI detoxikován konjugací s glutathionem.

V případech toxicity paracetamolu dochází k saturaci sulfátové a glukuronidové cesty a větší množství paracetamolu je přesunuto do systému cytochromu P450 za vzniku NAPQI. Následně se vyčerpají zásoby glutathionu v hepatocelulách a NAPQI může volně reagovat s molekulami buněčné membrány, což vede k rozsáhlému poškození a smrti hepatocytů a klinicky k akutní jaterní nekróze. Ve studiích na zvířatech musí být vyčerpáno 70 % jaterního glutathionu, než dojde k hepatotoxicitě.

Rizikové faktory toxicity

Toxická dávka paracetamolu je velmi variabilní. U dospělých je přiměřená pravděpodobnost, že jednotlivé dávky nad 10 g nebo 140 mg/kg způsobí toxicitu. U dospělých mají jednotlivé dávky vyšší než 25 gramů vysoké riziko letality. K toxicitě může dojít také při více menších dávkách během 24 hodin, které tyto hodnoty překročí, nebo dokonce při chronickém požití menších dávek. Neúmyslné předávkování paracetamolem u dětí však jen zřídka způsobuje onemocnění nebo smrt. To může být částečně způsobeno nezralým enzymovým systémem cytochromu P450 (CYP) u dětí. Nadměrná konzumace alkoholu může zhoršit funkci jater a zvýšit potenciální toxicitu paracetamolu. Z tohoto důvodu se při kocovině doporučují jiná analgetika, např. aspirin nebo ibuprofen.

Někteří jedinci jsou k hepatotoxicitě náchylnější, toxické jsou již dávky 4 g/den a smrt nastává již při dávce 6 g/den. Rizikovým faktorem je hladovění, pravděpodobně z důvodu vyčerpání jaterních zásob glutathionu. Je dobře zdokumentováno, že současné užívání induktoru CYP2E1 isoniazidu zvyšuje riziko hepatotoxicity, i když není jasné, zda indukce CYP2E1 souvisí s hepatotoxicitou v tomto případě (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). Je také známo, že chronický alkoholismus, který rovněž indukuje CYP2E1, zvyšuje riziko hepatotoxicity vyvolané paracetamolem (Zimmerman & Maddrey 1995). Jako rizikové faktory bylo zaznamenáno také současné užívání jiných léků, které indukují enzymy CYP, jako jsou antiepileptika (včetně karbamazepinu, fenytoinu, barbiturátů atd.).

Příznaky a poškození

U osob, které se předávkovaly paracetamolem, se prvních 24 hodin obvykle nevyskytují žádné specifické příznaky. Ačkoli jsou zpočátku běžné anorexie, nevolnost, zvracení a diaforéza, tyto příznaky po několika hodinách odezní. Po odeznění těchto nespecifických příznaků se jedinci obvykle cítí lépe a mohou se domnívat, že to nejhorší mají za sebou. Pokud byla absorbována toxická dávka, po tomto krátkém pocitu relativního zdraví se u jedince vyvine zjevné jaterní selhání. Při masivním předávkování může před jaterním selháním dojít ke kómatu a metabolické acidóze.

K poškození obecně dochází v hepatocytech při metabolizaci paracetamolu. Může však dojít i k akutnímu selhání ledvin. To je obvykle způsobeno buď hepatorenálním syndromem, nebo selháním více orgánů. Akutní selhání ledvin může být také primárním klinickým projevem toxicity. V těchto případech je možné, že toxický metabolit vzniká více v ledvinách než v játrech.

Prognóza paracetamolu se liší v závislosti na dávce a vhodné léčbě. V některých případech vede masivní jaterní nekróza k fulminantnímu jaternímu selhání s komplikacemi v podobě krvácení, hypoglykémie, selhání ledvin, jaterní encefalopatie, edému mozku, sepse, multiorgánového selhání a smrti během několika dní. V mnoha případech může jaterní nekróza proběhnout, jaterní funkce se mohou vrátit a pacient může přežít s návratem jaterních funkcí k normálu během několika týdnů.

Diagnostika

Jaterní toxicita se může projevit za jeden až čtyři dny, i když v závažných případech může být zřejmá již za 12 hodin. Může být přítomna citlivost pravého horního kvadrantu. Laboratorní vyšetření mohou prokázat masivní jaterní nekrózu se zvýšenou aspartáttransaminázou (AST), alanin-transaminázou (ALT), bilirubinem a prodlouženým koagulačním časem (zejména zvýšeným protrombinovým časem). Po předávkování paracetamolem, kdy AST a ALT překročí 1000 IU/l, lze diagnostikovat hepatotoxicitu vyvolanou paracetamolem. Hladiny AST a ALT však mohou překročit 10 000 IU/L. Obecně je AST při hepatotoxicitě vyvolané paracetamolem o něco vyšší než ALT.

K dispozici jsou lékové nomogramy, které odhadnou riziko toxicity na základě sérové koncentrace paracetamolu v daném počtu hodin po požití. Pro stanovení rizika potenciální hepatotoxicity je třeba sledovat hladinu paracetamolu podle standardního nomogramu. Hladina paracetamolu naměřená v prvních čtyřech hodinách po požití může podhodnocovat množství v organismu, protože paracetamol se může ještě vstřebávat z gastrointestinálního traktu. Zpoždění počátečního odběru hladiny paracetamolu s ohledem na tuto skutečnost se nedoporučuje, protože anamnéza je v těchto případech často špatná a toxická hladina kdykoli je důvodem k podání antidota. (Viz níže.)

Léčba

Léčba nekomplikovaného předávkování paracetamolem, podobně jako u jakéhokoli jiného předávkování, spočívá v dekontaminaci zažívacího traktu. Kromě toho hraje důležitou roli podávání N-acetylcysteinu (NAC) (intravenózně nebo perorálně). Existuje značný prostor pro úsudek lékaře ohledně dekontaminace zažívacího traktu pomocí výplachu žaludku a/nebo podání aktivního uhlí. Absorpce paracetamolu z gastrointestinálního traktu je za normálních okolností dokončena do dvou hodin. Při požití s potravou se tento proces poněkud zpomalí. Ipecac nemá při předávkování paracetamolem žádnou roli, protože zvracení, které vyvolává, zpožďuje účinné podání aktivního uhlí a (perorálního) NAC. Výplach žaludku je užitečný během prvních dvou až čtyř hodin po požití paracetamolu.

Aktivní uhlí je často užitečnější než výplach žaludku. Aktivní uhlí dobře absorbuje paracetamol, a proto snižuje jeho gastrointestinální absorpci. Podání aktivního uhlí také představuje menší riziko aspirace než výplach žaludku. Dříve panovala nechuť podávat aktivní uhlí při předávkování paracetamolem, protože panovala obava, že může absorbovat i NAC. Studie ukázaly, že při jejich společném podání se nevstřebá více než 39 % perorálního NAC. Jiné studie ukázaly, že aktivní uhlí se zdá být prospěšné pro klinický výsledek. Existuje jednotná shoda ohledně podávání aktivního uhlí během prvních čtyř hodin po předávkování paracetamolem; podávání aktivního uhlí po prvních čtyřech hodinách je na klinickém posouzení a považuje se za benigní terapii. Pokud existuje obava, že s paracetamolem byly požité i jiné léky, mělo by být podáno aktivní uhlí. Existují protichůdná doporučení ohledně toho, zda po podání aktivního uhlí měnit dávkování perorálního NAC, a dokonce zda je vůbec nutné dávkování NAC měnit.

NAC pravděpodobně funguje tak, že dodává sulfhydrylové skupiny, které reagují s toxickým metabolitem, takže nepoškozuje buňky. Pokud je NAC podán do osmi hodin po požití, spolehlivě zabraňuje toxicitě. Pokud se NAC začne podávat později než osm hodin po požití paracetamolu, dochází k prudkému poklesu jeho účinnosti, protože kaskáda toxických dějů v játrech již začala, a riziko akutní jaterní nekrózy a smrti se dramaticky zvyšuje.

Orální NAC (ve Spojených státech dostupný pod názvem „Mucomyst®“) je bezpečný lék, je indikován při předávkování paracetamolem v těhotenství a nedochází k život ohrožujícím nežádoucím účinkům. Doporučením výrobce je vyhnout se podávání v případě přítomnosti encefalopatie, a to z důvodu teoretických obav, že může encefalopatii zhoršit. Intravenózní NAC je komerčně dostupný mimo Spojené státy americké (pod názvem „Parvolex®“). Počátkem roku 2004 schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických přípravek NAC bez pyrogenů (Acetadote) pro kontinuální intravenózní infuzi po dobu 20 hodin (celková dávka 300 mg/kg) u pacientů, kteří se dostaví do deseti hodin po požití. Tento přípravek se již řadu let úspěšně používá v jiných zemích, včetně Austrálie, Kanady a Velké Británie. Doporučené podání zahrnuje infuzi 150 mg/kg nasycovací dávky během 15 minut, po níž následuje 50 mg/kg infuze během čtyř hodin; posledních 100 mg/kg se infunduje během zbývajících 16 hodin protokolu. Perorální přípravek může nemocniční lékárník také naředit a sterilizovat filtrem pro intravenózní použití. Je dobrou volbou u pacientů, kteří netolerují enterální podání NAC nebo u nichž je enterální příjem kontraindikován. Intravenózní podání NAC je spojeno s alergickými reakcemi, jako je anafylaxe a bronchospasmus.

V klinické praxi platí, že pokud se pacient dostaví po více než osmi hodinách od předávkování paracetamolem, pak aktivní uhlí pravděpodobně není užitečné a NAC by měl být zahájen okamžitě. Při dřívější prezentaci může lékař podat živočišné uhlí ihned po příchodu pacienta, zahájit podávání NAC a vyčkat na stanovení hladiny paracetamolu z laboratoře. Pokud se pacient dostaví dříve než osm hodin po předávkování paracetamolem, je riziko závažné hepatotoxicity vzácné. Pokud jsou indikovány opakované dávky živočišného uhlí z důvodu požití jiného léku, pak by následné dávky živočišného uhlí a NAC měly být rozloženy každé dvě hodiny. NAC je nejúčinnější, pokud je podán včas, ale stále má příznivé účinky, pokud je podán až 48 hodin po požití paracetamolu.

Obecně se perorální NAC podává enterálně jako zaváděcí dávka 140 mg/kg a následně 70 mg/kg každé čtyři hodiny po dobu dalších 17 dávek. Podávání NAC může být obtížné kvůli jeho chuti a tendenci vyvolávat nevolnost a zvracení. Pro maximalizaci tolerance je možné jej zředit na 5% roztok z jeho komerčně dostupných 10% nebo 20% roztoků.

Základní laboratorní vyšetření by měla zahrnovat bilirubin, AST, ALT a protrombinový čas (s INR). Studie by se měly opakovat alespoň jednou denně. Jakmile se zjistí, že došlo k potenciálně toxickému předávkování, musí se v podávání NAC pokračovat po celou dobu 17 dávek, a to i poté, co se hladina paracetamolu v krvi stane nedetekovatelnou. Pokud dojde k rozvoji jaterního selhání, je třeba v podávání NAC pokračovat i nad rámec standardních 17 dávek, dokud se jaterní funkce nezlepší nebo dokud pacient nepodstoupí transplantaci jater.

Úmrtnost na předávkování paracetamolem začíná stoupat dva dny po požití, čtvrtý den dosahuje maxima a poté postupně klesá. Pacienti se špatným průběhem by měli být včas identifikováni a převezeni do centra schopného transplantace jater.

Acidémie je nejzlověstnějším ukazatelem pravděpodobné mortality a nutnosti transplantace. U pacientů, kteří měli dokumentované pH nižší než 7,30, byla zaznamenána 95 % mortalita bez transplantace.

Dalšími ukazateli špatné prognózy jsou renální insuficience, jaterní encefalopatie třetího nebo horšího stupně, výrazně zvýšený protrombinový čas nebo zvýšení protrombinového času od třetího do čtvrtého dne. Jedna studie ukázala, že hladina faktoru V nižší než 10 % normálu znamenala špatnou prognózu (91% úmrtnost), zatímco poměr faktoru VIII k faktoru V nižší než 30 znamenal dobrou prognózu (100% přežití).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett a J. A. Oates. 2002. Determinanty buněčné specifity paracetamolu jako inhibitoru prostaglandin H2 syntázy. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Plný text. Retrieved February 11, 2016.
• Brodie, B. B., and J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Acetaminophen hepatotoxicity: potenciace isoniazidem. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery a S. D. Nelson. 1994. Hepatotoxicita spojená s užíváním paracetamolu u pacientů léčených více léky na tuberkulózu. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin a R. M. Botting. 2002. Účinky paracetamolu na cyklooxygenázy v tkáňových a buněčných homogenátech myši a králíka. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., and W. C. Maddrey. 1995. Hepatotoxicita paracetamolu (acetaminofenu) při pravidelném požívání alkoholu: analýza případů terapeutického pochybení. Hepatology 22(3): 767-73. PMID 7657281.

.