Discussion
Málokteré jiné pokyny získaly téměř univerzální celosvětové uznání jako pokyny AAP pro bronchiolitidu z roku 2014 . Proto naše analýza registrovaných klinických studií o léčbě akutní virové bronchiolitidy měla dvě klíčové otázky: (1) Mohla mezera v publikaci ovlivnit doporučení pokynu a (2) ovlivnil pokyn stav publikace následných klinických studií?
Pro první část naší analýzy byly zohledněny pouze klinické studie, jejichž výsledky mohly být k dispozici před dokončením pokynu AAP. V pokynu bylo doporučeno několik terapeutických možností: kyslík (při saturaci kyslíkem pod 90 %), dostatečný příjem tekutin a inhalace hypertonickým fyziologickým roztokem. Nebyly identifikovány žádné nepublikované studie týkající se doplňkového kyslíku nebo příjmu tekutin. Byly však dokončeny dvě studie o použití hypertonického fyziologického roztoku, které však nebyly zveřejněny před vydáním pokynů AAP. Pokyn uvádí slabé doporučení podávat hypertonický fyziologický roztok v rozprašovači kojencům a dětem hospitalizovaným pro bronchiolitidu, ale nedoporučuje jeho použití na pohotovostním oddělení (PO). Jedna z nepublikovaných studií porovnávala míru hospitalizace kojenců přicházejících na ED s bronchiolitidou v roce, kdy byl použit nebulizovaný hypertonický roztok, oproti dvěma předchozím rokům, kdy nebulizovaný hypertonický roztok nebyl použit, v jednom centru ve Francii (NCT01460524). Jen do této studie bylo zařazeno 2580 pacientů, což je přibližně o 10 % více než součet všech pacientů (2294) ze 14 studií analyzovaných v pokynech AAP. Výsledky této studie tedy mohly dobře ovlivnit doporučení pro používání hypertonického fyziologického roztoku v ED. Další nepublikovaná klinická studie (NCT01238848) zkoumala účinky hypertonického fyziologického roztoku oproti normálnímu fyziologickému roztoku v kombinaci s albuterolem u 82 dětí již hospitalizovaných pro středně těžkou bronchiolitidu. Je nepravděpodobné, že by tato studie měla vliv na doporučení AAP.
Směrnice AAP výslovně nedoporučuje různá další terapeutická opatření: bronchodilatancia (albuterol nebo salbutamol), antibiotika, adrenalin, steroidy a fyzioterapii hrudníku. V naší analýze jsme nenašli nepublikované studie o používání bronchodilatancií nebo antibiotik. Jedna nepublikovaná klinická studie s 82 účastníky (NCT00435994) zkoumala produkci VEGF z nosního výplachu po inhalaci epinefrinu u kojenců s bronchiolitidou, resp. zdravých kontrol. Zveřejněné výsledky této studie by tedy neměly na pokyny vliv. Identifikovali jsme jednu nepublikovanou studii s 94 pacienty o použití steroidů u akutní bronchiolitidy (NCT02571517). V této studii dostávaly děti, které byly hospitalizovány pro středně těžkou až těžkou bronchiolitidu, intravenózní metylprednisolon a/nebo perorální prednisolon po dobu sedmi dnů. Jako primární a sekundární výsledky bylo 7. den definováno několik klinických koncových ukazatelů (skóre závažnosti onemocnění, rentgenové snímky hrudníku, přijetí na jednotku intenzivní péče, potřeba mechanické ventilace). Je zajímavé, že směrnice AAP se zaměřuje na míru hospitalizace, pokud jde o použití steroidů, ale neuvádí důkazy o nedostatečné účinnosti u dětí již hospitalizovaných pro bronchiolitidu. Výsledky této nepublikované studie tedy mohly mít vliv na oficiální doporučení. Několik doporučení v pokynech je podpořeno důkazy nízké kvality, např. doporučení nepodávat doplňkový kyslík, pokud je SpO2 >90 % (odborné stanovisko; kvalita důkazů D). Mnoho dětí s bronchiolitidou má při propuštění z nemocnice nižší bazální SpO2 než zdravé kontrolní děti a zvýšený index desaturace kyslíkem během spánku . Patofyziologické a klinické důsledky mírné noční hypoxemie a zejména intermitentního typu nejsou známy, proto je nutný další výzkum.
Existují také terapie bronchiolitidy, jejichž klinické studie jsou uvedeny v registru, ale kterými se pokyny nezabývají. Montelukast je uveden v příloze 1 jako vyhledávací termín MedLine, ale jeho použití není v textu diskutováno. V databázi klinických studií je uvedeno celkem šest studií montelukastu u bronchiolitidy, z nichž dvě zkoumaly pouze farmakokinetiku. Ze zbývajících čtyř klinických studií byly publikovány dvě. Malá studie s 53 účastníky nezjistila žádný přínos montelukastu u pacientů s akutním onemocněním . Druhá multicentrická studie s 1125 účastníky se zaměřila na bronchiolitidu po RSV během pozorovací doby 24 týdnů . Opět nebyly pozorovány příznivé účinky montelukastu. Na druhé straně jsme identifikovali dvě nepublikované randomizované kontrolované studie o použití montelukastu u akutní bronchiolitidy, obě se značným počtem účastníků (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Lze spekulovat, že AAP by v pokynu nedoporučila montelukast, pokud by výsledky těchto dvou nepublikovaných studií dospěly ke stejnému závěru jako studie publikované.
Nakonec jsme analyzovali databázi, abychom zjistili, zda pokyn AAP mohl ovlivnit stav publikace klinických studií u dětí s akutní bronchiolitidou. Bylo působivé, že počet nepublikovaných studií se po vydání pokynu zdvojnásobil. Z nepublikovaných studií dokončených po roce 2014 se čtyři týkaly použití nebulizovaného hypertonického roztoku (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Je pravděpodobné, že vzhledem k přinejmenším slabému doporučení směrnice používat jej u hospitalizovaných pacientů dochází k publikačnímu zkreslení, pokud jde o pozitivní výsledky. Jinými slovy, samotné potvrzení oficiálních doporučení možná nestálo za námahu publikace. Totéž může platit i pro další dvě nepublikované studie týkající se kombinovaného použití hypertonického roztoku, dexametazonu a adrenalinu (NCT01834820), respektive fyzioterapie hrudníku (NCT02853838). Na druhou stranu existují možné terapie, které by mohly být v blízké budoucnosti řešeny v rámci revize pokynů, například použití vysokoprůtokové nosní kanyly (HFNC). Vzhledem k tomu, že existuje několik klinických studií, které zjistily pozitivní účinky HFNC u akutní bronchiolitidy , možná to bude motivovat hlavní řešitele ke zveřejnění výsledků tří nedávných studií, které dosud nebyly zveřejněny (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Tato studie má několik omezení. Nezkoumali jsme další databáze klinických hodnocení (např. EU-CTR nebo německý registr klinických hodnocení), protože ClinicalTrials.gov je obecně považován za největší a nejdůležitější registr klinických hodnocení. Analyzovány mohly být pouze registrované klinické studie, protože existence neregistrovaných studií pro nás nebyla transparentní. Abychom předešli chybnému zařazení klinického hodnocení mezi nepublikované, provedli jsme sémantickou rešerši literatury v databázích PubMed a GoogleScholar a kontaktovali jsme zkoušející a sponzory. Předpokládali jsme, že údaje zaslané na ClinicalTrials.gov jsou přesné a úplné, jak nařizuje FDAAA . Neporovnávali jsme, zda předem stanovený plán statistické analýzy a předem stanovené výzkumné otázky studie byly v souladu s publikovanými zprávami, protože tyto informace nebyly u všech studií veřejně dostupné.
Závěrem lze říci, že publikační zkreslení neboli publikační mezera je v klinické vědě všudypřítomný problém. Stále častěji se stává, že výsledky studií nejsou zveřejňovány včas nebo nejsou zveřejňovány vůbec. Terapie akutní virové bronchiolitidy je hlavním úkolem pediatrů v zimním období a je podpořena vysoce ceněným pokynem, který je dodržován po celém světě. Ale i tento pokyn mohl být ovlivněn publikační mezerou a následně mohl odrazovat vyšetřovatele od publikování svých výsledků po jeho vydání
.