Desetiletí zkoumání prokázala ústřední roli presynaptické mezostriatální dopaminové dysfunkce, zejména zvýšené schopnosti syntézy a uvolňování dopaminu, v patoetiologii psychózy1, 2. Otázka, jak přesně zvýšená striatální syntéza a kapacita uvolňování dopaminu způsobuje příznaky a projevy psychózy, však zůstává nevyřešena2, 3.
O úloze dopaminu v bazálních gangliích se nejprve uvažovalo čistě z hlediska motorické funkce. Následné elektrofyziologické studie na zvířatech prokázaly roli ve zpracování odměny a motivaci4. Nedávné preklinické studie prokázaly, že mezostriatální dopaminová signalizace má mnohem diferencovanější úlohu v poznávání, a zejména kritickou roli při zpracování významnosti podnětů5. Tyto poznatky mohou překlenout vysvětlující propast mezi neurobiologií a fenomenologií a vysvětlit, jak může být dysfunkce dopaminu základem psychotických příznaků.
Několik důkazů naznačuje, že schizofrenie je porucha abnormální dopaminové signalizace. Léky, které zvyšují striatální uvolňování dopaminu, mohou způsobit psychózu a účinnost antipsychotického léku je úměrná jeho schopnosti antagonizovat D2/3 receptory6. Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) poskytují přesvědčivé důkazy o tom, že u pacientů se schizofrenií je ve srovnání s kontrolními osobami zvýšena schopnost syntézy a uvolňování dopaminu, a to jak ve striatu1 , tak ve středním mozku, kde vznikají neurony7. Kromě toho jsou tato zvýšení pozorována také u pacientů s vysokým rizikem rozvoje schizofrenní psychózy8 a jsou specificky spojena s těmi, u nichž se psychóza později vyvine9. Striatální dopaminergní dysfunkce tak byla navržena jako poslední společná cesta vedoucí k psychóze u schizofrenie6. Pro zodpovězení otázky, jak tato neurochemická abnormalita souvisí s příznaky a projevy psychózy, je poučné zvážit, co je známo o funkci mezostriatální dopaminergní signalizace ve zdravém mozku.
Rané elektrofyziologické studie na zvířatech ukázaly, že aktivita v dopaminergní mezolimbické dráze se přechodně zvyšuje po prezentaci neočekávané odměny nebo podnětů předpovídajících odměnu, ale klesá, když je očekávaná odměna vynechána. Tato aktivita byla chápána jako marker motivačního významu, který je základem výběru motivovaného jednání4. Dopaminové neurony středního mozku však nejsou homogenní: zatímco část z nich kóduje motivační hodnotu pozitivních výsledků, jako je jídlo, což vyvolává vyhledávací chování a učení se hodnotám4 , jiné reagují na významné, ale neodměňující (např,
Rané formulace hypotézy aberantní salience schizofrenie předpokládaly, že narušené mezostriatální uvolňování dopaminu vede k nadměrnému přisuzování významu a motivační hodnoty (motivační salience) irelevantním událostem v prostředí2. Důkazy podporující heterogenní charakter fázové dopaminové signalizace5 však naznačují, že dopaminergní dysfunkce může přispívat k mnohostrannějšímu nesprávnému přisuzování salience zahrnujícímu jak odměňující, tak averzivní signalizaci. To by mohlo vést k tomu, že se svět bude jevit jako důležitý, což vyvolá pocity strachu a pocit, že se svět nějakým zatím nejistým způsobem změnil. Tyto prožitky jsou charakteristické pro prodromální fázi schizofrenie2, 3. Jaspers10 to označil jako bludnou atmosféru, v níž „dochází k nějaké změně, která vše zahaluje jemným, všudypřítomným a podivně nejistým světlem“.
Ačkoli je popis aberantní salience bludné atmosféry přitažlivý, je méně intuitivní, jak anomální zážitky vedou k pozitivním psychotickým příznakům. Vysvětlení nabízejí kognitivní teorie psychóz. Pacienti prožívající paranoidní bludy mají tendenci vykazovat „pesimistický“ a „externalizující“ styl myšlení, který se může vyvinout po vystavení sociální nepřízni a traumatu z dětství11 (viz také Peters et al12 v tomto čísle časopisu). Zmatené zážitky mohou být při interpretaci prostřednictvím tohoto zaujatého hodnotícího procesu vnímány jako ohrožující a nezvladatelné, což vede ke vzniku perzekučních představ, představ o referenci a bludů o kontrole11. V návaznosti na to, když je salience nesprávně přisuzována vnitřním reprezentacím a činnostem, které si člověk vytváří sám, mohou být tyto jevy interpretovány jako externě generované3 , což vede ke vzniku sluchových verbálních halucinací a fenoménů pasivity. Vzhledem k tomu, že nepřízeň osudu v dětství může také senzibilizovat dopaminergní systém, poskytují kognitivní teorie psychózy důležitou spojnici mezi sociálně-vývojovými rizikovými faktory, neurobiologickým substrátem a subjektivním prožíváním schizofrenie11.
Nejnovější formulace hypotézy salience schizofrenie vycházejí z výpočetních popisů funkce mozku, které zdůrazňují roli kortikálně-subkortikálních interakcí při integraci příchozích smyslových informací s existujícími vnitřními modely světa. Z tohoto pohledu jsou smyslové informace významné, pokud porušují prediktivní model světa v mozku, který je reprezentován v korových oblastech. Přetrvávající nesoulad mezi předpovídanými a skutečnými smyslovými podněty vede k adaptivním změnám mozkového modelu světa3. Tento proces je jemně modulován podkorovým přenosem dopaminu, takže i jemné abnormality v dopaminové signalizaci mohou vést k radikálním maladaptivním změnám mozkového modelu světa, které se mohou klinicky projevit jako falešná přesvědčení a vnímání3.
Zkoumání atribuce salience u schizofrenie se zaměřilo hlavně na úlohy spojené s očekáváním odměny. Ve studiích funkční magnetické rezonance (fMRI) pacienti se schizofrenií obecně vykazují sníženou aktivaci v mezolimbické dráze (ventrální tegmentální oblast a ventrální striatum) při prezentaci podnětů předpovídajících odměnu a přehnané neuronální odpovědi na „neutrální“ podněty ve srovnání s kontrolními subjekty13. Tyto změny jsou přítomny u pacientů bez medikace a u pacientů s první epizodou. Navíc existuje korelace mezi abnormalitami mezolimbické signalizace a pozitivními i negativními příznaky.
Ve studiích, které operacionalizovaly salience attribution, vykazují medikovaní pacienti se schizofrenií zhoršenou adaptivní salience attribution a pacienti s bludy vykazují aberantnější salience attribution než pacienti bez bludů. Aberantní salience atribuce je navíc vyšší u jedinců s velmi vysokým rizikem psychózy ve srovnání se zdravými dobrovolníky a jak aberantní salience atribuce, tak ventrální striatální fMRI odpovědi na irelevantní podněty korelují se závažností symptomů podobných bludům14.
Přes intuitivní přitažlivost modelu aberantní salience zůstává řada problémů. Doposud nebyla přímo prokázána aberantní fázová dopaminergní aktivita u pacientů se schizofrenií, a to z důvodu inherentních metodologických problémů. Různé experimentální přístupy měří různé aspekty neuronální funkce. Vztah mezi elektrofyziologickou aktivitou (měřenou pomocí záznamů jednotlivých jednotek) a uvolňováním transmiterů (při voltametrii, mikrodialýze a PET studiích) je neúplně pochopen a je zmaten modulujícími neurotransmitery a autoreceptorovou zpětnou vazbou. Tyto experimentální přístupy mají také značně rozdílné prostorové a časové rozlišení.
U lidí je nejčastěji používaným nástrojem pro zkoumání neuronálních korelátů aberantní atribuce salience fMRI, která neměří přímo neuronální aktivitu ani uvolňování dopaminu, ale spíše regionální změny hladiny kyslíku v krvi v časovém měřítku sekund. PET, která umožňuje neinvazivní měření dopaminergní aktivity, má časové rozlišení o několik řádů větší než elektrofyziologické studie na zvířatech, na nichž je založena hypotéza aberantní salience.
Nakonec zůstává otevřenou otázkou, zda aberantní salience atribuce stačí k vysvětlení celého spektra příznaků u psychózy a zda je tato abnormalita specifická pro schizofrenii. Hypotéza může vysvětlovat bludnou atmosféru a vznik bludů, ale je méně jasné, jak se rozšiřuje na myšlenkové odcizení a halucinace. Nedávné důkazy navíc naznačují, že ventrální striatální fMRI odpovědi na anticipační odměnu jsou sníženy také u závislosti na alkoholu a velké depresivní poruchy15 , a k pochopení specifické povahy aberantního zpracování salience u schizofrenie jsou zapotřebí další srovnávací studie.
Hypotéza aberantní salience má potenciál překlenout vysvětlující propast mezi biologickými, psychologickými a behaviorálními rysy schizofrenie2, 3. Aby však mohla být hypotéza důsledně testována, je třeba překlenout propast mezi studiemi na zvířatech a na lidech. Rozhodující význam pro tuto snahu budou mít preklinické studie, které využívají elektrofyziologické záznamy a neurozobrazení u stejných zvířat provádějících klinicky relevantní behaviorální úkoly. Studie na lidech, které kombinují více zobrazovacích modalit (např. fMRI, PET) s behaviorálními a fyziologickými markery přisuzování salience, jsou potřebné ke zkoumání toho, jak spolu souvisejí interindividuální rozdíly v syntéze dopaminu a neuronální aktivitě související se saliencí14 . A konečně, longitudinální studie zkoumající pacienty ve více fázích procesu onemocnění, od prodromu po rozvinutou psychózu a relaps, budou testovat, zda aberantní atribuce salience kauzálně souvisí s psychózou.
Pokud se prokáže, že aberantní salience atribuce způsobená dopaminergní dysfunkcí je poslední složkou v kauzální dráze vedoucí k psychóze, pak nejúčinnější terapeutický přístup bude pravděpodobně zahrnovat medikaci zaměřenou na presynaptickou dopaminergní dysfunkci, která utlumí aberantní salience atribuci, následovanou programem psychoterapie, který pacientovi pomůže přehodnotit jeho model světa a reinterpretovat jeho místo v něm. Studie přímo modulující dopaminový systém a měřící související změny v psychologickém hodnocení nakonec poskytnou konečný důkaz, že hypotéza aberantní salience překlenuje vysvětlující mezeru od neurobiologie k symptomům psychózy.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK
.