DISKUZE
Výsledky této post hoc analýzy souhrnných údajů ze 3 randomizovaných, kontrolovaných studií augmentace ADT aripiprazolem naznačují, že přídatný aripiprazol je u některých pacientů spojen s mírnými příznivými účinky na sexuální funkce. Tyto přínosy se projevily především významným zlepšením „zájmu o sex“ a „sexuálního uspokojení“ u žen po léčbě přídatným aripiprazolem ve srovnání s ženami léčenými placebem. Důležité je, že zlepšení sexuálních funkcí bylo nezávislé na zlepšení depresivních symptomů.
Zhoršení sexuálních funkcí je často spojeno s těžkou depresí12 a bylo také prokázáno, že léčba přispívá ke vzniku nebo zhoršení sexuálních dysfunkcí, zejména SSRI, SNRI a TCA.3 V této analýze, možná ne překvapivě, byly pozorovány statisticky významné korelace mezi zlepšením depresivních symptomů a zlepšením sexuálních funkcí u většiny položek sexuálních funkcí u mužů i žen. Pro další zkoumání vztahu mezi zlepšením sexuálních funkcí a symptomy deprese po léčbě aripiprazolem byly provedeny další analýzy změn v položkách MGH-SFI s kontrolou zlepšení depresivních symptomů. Při kontrole změny celkového skóre MADRS oproti výchozímu dvojitě zaslepenému stavu nebylo zlepšení sexuálního fungování po přídatné léčbě aripiprazolem u mužů statisticky významné. To může být způsobeno tím, že v analýze bylo příliš málo mužů na to, aby bylo dosaženo dostatečné statistické síly, nebo tím, že aripiprazol má u mužů menší vliv na fyzické složky sexuálních funkcí. V položce „dosáhnout orgasmu“ uváděli pacienti užívající adjuvantní aripiprazol menší zlepšení než pacienti užívající adjuvantní placebo, což naznačuje, že adjuvantní aripiprazol u mužů nezhorší sexuální funkce ve srovnání s monoterapií ADT.
Naopak u 2 položek MGH-SFI týkajících se libida a sexuálního uspokojení bylo prokázáno zlepšení sexuálních funkcí nezávisle na zlepšení depresivních symptomů. Zjištění, že přídatný aripiprazol může zlepšit sexuální funkce u žen nezávisle na přínosu na samotnou depresi, naznačuje potenciální přímý účinek aripiprazolu na sexuální funkce u žen s MDD. Snížení sexuálních funkcí u žen je obvykle multifaktoriální a souvisí s řadou psychologických faktorů, jako je kvalita mezilidských vztahů, obraz těla, sexuální sebehodnocení a předchozí psychosexuální přizpůsobení, takže tato zjištění mají klinický význam pro lékaře, kteří zvažují adjuvantní léčbu aripiprazolem u svých pacientek, které nereagují na ADT.22 Hodnocení celkového zlepšení podle MGH-SFI od změny medikace se mezi adjuvantním aripiprazolem a adjuvantním placebem u mužů ani žen významně nelišilo, ačkoli citlivost této otázky pro odhalení zlepšení sexuálních funkcí při léčbě nebyla systematicky hodnocena.
Zajímavé je, že zlepšení sexuálních funkcí u žen bylo pozorováno především u emotivnějších složek sexuálních funkcí, konkrétně u zlepšení položek MGH-SFI týkajících se libida a sexuálního uspokojení. Při zvažování příčin genderově specifického účinku je jednou z možností, že zlepšení sexuálního fungování může souviset se zesílenými dopaminergními účinky aripiprazolu po přidání k ADT, zejména proto, že je známo, že dopamin má pozitivní vliv na sexuální touhu a vzrušení u žen a může podporovat ochotu pokračovat v sexuální aktivitě po jejím zahájení.22
Na podporu této hypotézy preklinické studie prokázaly, že aripiprazol přidaný k SSRI escitalopramu zvrátil inhibiční účinek escitalopramu na rychlost vypalování neuronů serotoninu, noradrenalinu a dopaminu. Vzhledem k tomu, že rychlost vypalování serotoninových a dopaminových neuronů nebyla kombinací escitalopramu a aripiprazolu snížena, může přímá 5-HT1A a D2 agonistická aktivita aripiprazolu přispívat ke zvýšení celkového přenosu serotoninu a dopaminu.23 Je také možné, že částečná agonistická aktivita aripiprazolu na dopaminových D2 a D3 receptorech může dále zvýšit dopaminergní aktivitu u pacientů s depresí. Ženy mohou lépe reagovat na typ sexuální dysfunkce zlepšené léčbou dopaminergními látkami, což odráží rozdíly v endokrinologii a fyziologii normálního cyklu sexuální odpovědi mezi muži a ženami. Je docela možné, že sexuální spokojenost u žen je více ovlivněna zlepšením libida ve srovnání s muži, u nichž sexuální spokojenost může více odrážet zlepšení více fyzických aspektů sexuality, jako je schopnost dosáhnout orgasmu nebo udržet erekci. K lepšímu pochopení mechanismů, které stojí za zlepšením sexuálních funkcí pozorovaným u aripiprazolu, a k prozkoumání možných příčin rozdílného účinku u mužů a žen jsou zapotřebí další studie.
Podobně jako zde uváděná zjištění se ukázalo, že bupropion – inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu bez přímého vlivu na serotoninergní neurotransmisi – rovněž zvyšuje touhu po sexuální aktivitě, stejně jako zvyšuje frekvenci sexuálních aktivit, ale ne jiné aspekty sexuálních funkcí.12 Je také zajímavé, že flibanserin, lék, který byl původně vyvinut jako antidepresivum, se ukázal být účinný při léčbě premenopauzálních žen s hypoaktivní poruchou sexuální touhy.24,25 Flibanserin je agonistou na serotoninových receptorech 5-HT1A a antagonistou na serotoninových receptorech 5-HT2A a předpokládá se, že působí prostřednictvím modulace neurotransmiterových systémů dopaminu a noradrenalinu, což vede ke zdravé sexuální odpovědi.26,27
Předchozí výsledky 26týdenní otevřené studie u pacientů se schizofrenií ukázaly, že léčba aripiprazolem byla spojena se zlepšením sexuálních funkcí pomocí škály ASEX a také s průměrným poklesem sérových hladin prolaktinu, ačkoli nebyla zjištěna žádná významná korelace mezi sexuálními funkcemi a hladinami prolaktinu.13 Podobně ani naše studie neprokázala konzistentní korelaci mezi změnami hladin prolaktinu a změnami sexuálních funkcí. Zdá se tedy nepravděpodobné, že by snížení hladin prolaktinu při přídatné léčbě aripiprazolem přispělo ke zlepšení sexuálního fungování, k němuž u těchto pacientek došlo, zejména proto, že tato korelace nebyla pozorována na MGH-SFI u žen, které při léčbě vykazovaly největší zlepšení. Za zmínku však stojí, že studie vztahující hyperprolaktinémii k sexuálním dysfunkcím zjistily větší souvislost u mužů než u žen, což naznačuje, že muži mohou být na sexuální dysfunkce související s hyperprolaktinémií citlivější než ženy.14
Zjištění této studie je třeba brát v úvahu s ohledem na několik omezení. Za prvé, studie se nesnažila identifikovat možné základní příčiny sexuální dysfunkce, což je na zvážení vzhledem k dobře známému vlivu duševních i fyzických onemocnění na sexuální funkce28 , a analýzy nerozlišovaly mezi pacienty, kteří mohou mít sexuální dysfunkci vyvolanou ADT nebo sexuální dysfunkci vyvolanou depresí. Nicméně vzhledem k tomu, že pozorované zlepšení bylo nezávislé na změně celkového skóre MADRS oproti dvojitě zaslepenému výchozímu stavu, můžeme předpokládat, že přídatná léčba aripiprazolem pomohla zmírnit sexuální dysfunkci vyvolanou ADT. Bude nutné provést další studie, aby se zjistilo, které konkrétní typy sexuálních dysfunkcí mají prospěch z přídatné léčby aripiprazolem, a aby se jednoznačně stanovilo, zda je zlepšení specifické pro sexuální dysfunkce vyvolané ADT, nebo pro sexuální dysfunkce v důsledku deprese.
Druhé, tato studie použila k hodnocení sexuálních funkcí dotazník MGH-SFI, který je odvozen od dotazníku ASEX. Ačkoli byl MGH-SFI validován u mužských psychiatrických pacientů21 , nebyl specificky validován u pacientek. Zatřetí, tyto studie neměly dostatečnou sílu k detekci rozdílů v položkách MGH-SFI, a proto by všechny významné hodnoty měly být považovány za explorativní a s ohledem na toto omezení. Začtvrté, účinky léčby byly skromné a klinický význam pozorovaného zlepšení není znám. Za páté, nebyly hodnoceny účinky aripiprazolu jako doplňku k jednotlivým ADT na sexuální funkce; přínosy doplňkového aripiprazolu se mohou lišit v závislosti na typech antidepresiv a jejich základní náchylnosti způsobovat sexuální dysfunkce.
Za šesté, údaje z této analýzy pocházejí z kontrolovaných klinických studií na definované, převážně bělošské populaci pacientů. S ohledem na to se zjištění nemusí zobecnit na širší populaci pacientů, například na pacienty v dřívější fázi léčby nebo na pacienty se souběžnými zdravotními potížemi, které mohou ovlivňovat sexuální funkce. A konečně, individuální variabilita hladin prolaktinu může být příčinou absence konzistentní významné korelace mezi změnou sexuálních funkcí a prolaktinem; význam prolaktinu a sexuální dysfunkce by tedy neměl být odmítán.
Závěrem lze říci, že pacienti v této post hoc analýze identifikovaní jako nedostatečně reagující na ADT, a tedy způsobilí pro léčbu přídatným aripiprazolem nebo přídatným placebem, měli na počátku dvojitě zaslepené studie mírnou sexuální dysfunkci. Přídavný aripiprazol měl významný pozitivní účinek na některé emocionálnější složky sexuálního fungování u žen – jmenovitě na libido a sexuální uspokojení -, které byly do značné míry nezávislé na zlepšení depresivních symptomů.
Název léku: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin a další), escitalopram (Lexapro), fluoxetin (Prozac a další), mirtazapin (Remeron a další), paroxetin (Paxil, Pexeva a další), sertralin (Zoloft a další), venlafaxin (Effexor a další).
Potenciální střety zájmů: Dr. Fava obdržel granty/podporu výzkumu od společností Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo a Wyeth-Ayerst; působil jako konzultant nebo člen poradního sboru společností Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda a Wyeth-Ayerst; spolupracoval s firmami Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC a Wyeth-Ayerst; má majetkovou účast ve společnosti Compellis; pobírá autorské poplatky za kognitivní a fyzický dotazník Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), škálu Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS) a rozhovor podle kritérií SAFER; a má patentové přihlášky na SPCD a na kombinaci azapironů a bupropionu u velké depresivní poruchy. Dr. Dording získal podporu na výzkum od společností Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo a Wyeth-Ayerst; působil jako konzultant nebo člen poradního sboru společnosti Takeda a byl členem kanceláře řečníků společnosti Wyeth-Ayerst. Doktoři Baker, Berman a Mankoski a pan Eudicone jsou zaměstnanci a akcionáři společnosti Bristol-Myers Squibb. Dr. Owen je bývalým zaměstnancem společnosti Bristol-Myers Squibb. Dr. Tran je bývalým zaměstnancem a Dr. Forbes je současným zaměstnancem společnosti Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.
Financování/podpora: Tuto studii podpořily společnosti Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, a Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokio, Japonsko. Redakční podporu při přípravě tohoto rukopisu poskytla společnost Ogilvy Healthworld Medical Education; finanční prostředky na redakční podporu poskytla společnost Bristol-Myers Squibb.
Předchozí prezentace: Prezentováno částečně na 160. výročním zasedání Americké psychiatrické asociace; 19.-24. května 2007; San Diego, Kalifornie; a na zasedání Institutu psychiatrických služeb; 2.-5. října 2008; Chicago, Illinois.