Aripiprazol: přehled farmakologického profilu
Neurotransmiterové receptory představují primární synaptický cíl APD. Význam receptorových mechanismů je přinejmenším trojí: zaprvé se předpokládá, že vazbou na specifické receptory mohou APD normalizovat změněnou aktivitu vybraných neurotransmiterů, které přispívají k funkčním abnormalitám, jež jsou přítomny u schizofrenních a bipolárních pacientů. Za druhé, interakce s receptory iniciuje řadu intracelulárních dějů, které nakonec povedou ke změnám v genové expresi a k hlubším strukturálním modifikacím, jež jsou rozhodující pro dlouhodobé zlepšení a stabilizaci pacienta. A konečně, receptorové profily jsou často zodpovědné za výskyt nežádoucích vedlejších účinků, které mohou bránit compliance pacientů a dodržování léčby.
Při zkoumání receptorového profilu aripiprazolu je třeba vzít v úvahu podobnosti a rozdíly nejen vzhledem k APD první generace (FGA), ale také vzhledem k APD druhé generace (SGA). Ukázalo se totiž, že SGA vykazují poměrně heterogenní farmakodynamické profily, které mohou vést k rozdílným synaptickým a postsynaptickým účinkům.16,17
Společný rys aktivity APD představují jejich inhibiční účinky na dopaminovou neurotransmisi, zejména na dopaminových D2/D3 receptorech. Interakce APD s dopaminovými D2/D3 receptory je zásadní pro antipsychotickou aktivitu,18 a může normalizovat nadměrnou dopaminergní funkci v podkorových oblastech. Tohoto účinku však může být dosaženo různými mechanismy. Zaprvé existuje jasný rozdíl mezi FGA a SGA: zatímco FGA jsou silnými antagonisty dopaminových D2/D3 receptorů a určují výraznou receptorovou blokádu, SGA mají nižší afinitu k dopaminovým D2 receptorům, což může být v některých případech způsobeno rychlejší disociací od receptoru.19
Bylo také prokázáno, především prostřednictvím experimentů in vitro, že většina APD může působit jako inverzní agonisté, což znamená, že mohou snižovat bazální konstitutivní aktivitu na D2/D3 receptorech.20
Klíčovou vlastnost aripiprazolu představuje jeho aktivita jako parciálního agonisty na dopaminových D2 receptorech, což tento lék odlišuje od FGA a SGA.21
Definice parciálního agonisty znamená schopnost vázat a aktivovat daný receptor, ale s částečnou účinností vzhledem k plnému agonistovi, což znamená, že aktivita parciálního agonisty stojí mezi normálním agonistou a antagonistou. To naznačuje, že léčivo může účinně „nahradit“ endogenní neurotransmiter v daném receptorovém místě, přičemž důsledky tohoto postupu závisí na funkčním stavu neurotransmiteru. Obecně totiž platí, že pokud dojde k nadměrné aktivaci neurotransmiteru na daném receptoru, částečný agonista bude s receptorem interagovat a sníží funkční odpověď. Za podmínek defektního přenosu však budou částeční agonisté schopni alespoň částečně obnovit fyziologickou funkci neurotransmiteru, přičemž využijí své schopnosti aktivovat daný receptor. Jak to může přispět ke klinické aktivitě aripiprazolu u schizofrenie? Víme, že psychotické příznaky jsou primárně spojeny se zvýšenou dopaminovou neurotransmisí v mezolimbických oblastech a nadměrnou aktivací dopaminových D2 receptorů.22,23
FGA, jakožto silní antagonisté na těchto receptorech, mohou účinně zabránit aktivaci dopaminových D2 receptorů a snížit psychotické příznaky. Je však známo, že pokud je více než 80 % dopaminových D2 receptorů blokováno APD, je zlepšení psychotických příznaků spojeno se zvýšeným výskytem motorických nežádoucích účinků a také se zvýšenou cirkulující hladinou prolaktinu. K tomu dochází ve vysoké míře u FGA, ale méně u SGA, které mohou jinými mechanismy podmiňovat méně výraznou blokádu dopaminových D2 receptorů. Naopak aripiprazol díky své vysoké afinitě k těmto receptorům vede k vysokému obsazení dopaminových D2 receptorů, přičemž minimální účinná dávka 10 mg přináší >80% obsazení receptorů a při vyšších dávkách (30 mg) dosahuje 90-94 %.24
Vysoké obsazení D2 receptorů aripiprazolem probíhá bez vyvolání extrapyramidových příznaků u většiny subjektů díky tomu, že jeho částečný agonismus způsobuje mnohem nižší úroveň funkčního antagonismu neurotransmise zprostředkované D2 receptory, než je tomu u plných antagonistů.20,21,24,25
Termín „funkční antagonismus“ znamená oddělit obsazení receptoru daným léčivem od funkčních účinků vyvolaných interakcí léčiva s receptorem. U klasických antagonistů receptorů (FGA a SGA) totiž platí, že jelikož blokáda receptoru se rovná obsazení receptoru, funkční účinky budou záviset na míře obsazení. Naopak v případě parciálních agonistů, jako je aripiprazol, je rozsah blokády receptoru dán obsazením sníženým o jeho vlastní aktivitu, což naznačuje, že funkční účinek vyvolaný léčivem není úměrný obsazení receptoru. V případě aripiprazolu to tedy v konečném důsledku přispěje k otupení nadměrné patologické aktivace dopaminových D2 receptorů při zachování fyziologické neurotransmise.
Studie provedené na hlodavcích poskytly podporu pro oddělení obsazenosti dopaminových D2 receptorů a funkčního antagonismu receptorů s APD. Zatímco haloperidol a risperidon totiž vyvolávají katalepsii (považovanou za náhražku motorických nežádoucích účinků) při dávkách vyvolávajících >80% obsazení dopaminových D2 receptorů, aripiprazol navzdory vyššímu obsazení receptorů (>90%) katalepsii nevyvolával. Vyšší obsazení receptorů aripiprazolem bylo nezbytné pro dosažení behaviorálních účinků v podmíněné vyhýbavé odpovědi, což je náhražka antipsychotické aktivity.26
Důkazy pro farmakologický profil aripiprazolu na dopaminových D2 receptorech se neomezují na absenci motorických vedlejších účinků, ale pocházejí z analýzy škály subjektivní pohody pacientů léčených aripiprazolem. Rozsáhlá blokáda dopaminových D2 receptorů je totiž spojena s dysforickými prožitky, které mohou zahrnovat i extrastriatální oblasti mozku. Mizrahi et al skutečně prokázali, že u pacientů, kteří přešli z antagonistických antipsychotik (risperidon, olanzapin) na aripiprazol, došlo ke zlepšení subjektivní pohody, a to i přes velmi vysokou míru obsazení dopaminových D2 receptorů (82-99 %), přičemž tento účinek přetrvával po dobu 6 měsíců.27
Některé ze zde popsaných mechanismů jsou relevantní i pro působení aripiprazolu u bipolární poruchy, zejména pro kontrolu manických příznaků.8
Ačkoli manické epizody jsou pravděpodobně spojeny s více dysfunkcemi, které postihují neurotransmitery i intracelulární signální dráhy, hyperaktivita dopaminu je již dlouho označována za příčinný faktor akutní mánie.28
Takže podobně jako u FGA a SGA jsou antimanické účinky aripiprazolu pravděpodobně způsobeny jeho schopností snižovat hyperaktivitu dopaminových D2 receptorů v klíčových oblastech mozku. Souhrnně řečeno, potenciál aripiprazolu jako parciálního agonisty bude spočívat ve snížení hyperaktivity dopaminergního systému na úroveň, která je dána jeho vlastní aktivitou (v závislosti na koncentraci léčiva), jakož i funkcí systémů navazujících na dopaminové receptory. Navíc je nepravděpodobné, že by aripiprazol jako parciální agonista vyvolal up-regulaci dopaminových D2 receptorů, která představuje obecný důsledek dlouhodobé léčby antagonisty dopaminových D2 receptorů. Chronická léčba aripiprazolem totiž zabraňuje rozvoji dopaminergní supersenzitivity a potenciálně supersenzitivní psychózy, což naznačuje, že jeho stabilizační vlastnosti mohou být užitečné pro pacienty se schizofrenií rezistentní na léčbu.29
Potenciální přínosy spojené s částečným agonismem aripiprazolu na dopaminových D2 receptorech se neomezují pouze na hyperdopaminergní stav spojený s psychotickými příznaky, ale mohou mít význam i pro sníženou aktivitu prefrontálního kortexu, což má důležité důsledky pro kognitivní funkce.30,31
Přestože kognitivní poruchy u schizofreniků nejsou způsobeny pouze dopaminergní dysfunkcí, ale podílejí se na nich i další neurotransmitery prostřednictvím komplexní řady mechanismů, předpokládá se, že snížená dopaminergní aktivita v prefrontální kůře může přispívat ke klinickým změnám.32
Na tomto základě má nadměrná blokáda dopaminových D2 receptorů, ke které dochází u osob léčených FGA, za následek další poruchy a může zhoršit klinický výsledek. Protože se předpokládá, že dopaminový systém v prefrontální kůře je u schizofreniků hypoaktivní, může částečný agonismus aripiprazolu alespoň částečně obnovit tuto defektní neurotransmisi, a vést tak ke stabilizaci dopaminergního signálu.33
Existují také důkazy, že jedinečný profil aripiprazolu není způsoben pouze jeho aktivitou jako částečného agonisty na dopaminových D2 receptorech, ale může být důsledkem jeho funkční selektivity na dopaminových D2 receptorech, což je koncept, který rozšiřuje vliv aripiprazolu na dopaminergní přenos.34
Některé účinky aripiprazolu nelze vysvětlit pouze na základě jeho částečného agonismu. Například aripiprazol vykazuje různou účinnost při modulaci intracelulárních signálních drah spojených s D2 receptory. Je totiž známo, že stimulace receptorů podobných D2 vede nejen k inhibici akumulace cAMP, ale moduluje i další dráhy, včetně fosfolipáz, iontových kanálů (hlavní účinky jsou způsobeny regulací K+ kanálů prostřednictvím podjednotek Gβγ) a MAPK.35,36
Aripiprazol má nízkou účinnost pro aktivaci MAPK ve srovnání s jeho účinky na uvolňování kyseliny arachidonové nebo inhibici akumulace cAMP.37
To naznačuje, že schopnost aripiprazolu regulovat dopaminergní funkci bude záviset nejen na aktivitě systému (dopaminergní hyperaktivita u psychózy a dopaminergní hypoaktivita u kognitivní dysfunkce), ale také na buněčném prostředí, kde jsou exprimovány dopaminergní D2 receptory.34-37
Podobně jako SGA může aripiprazol interagovat i s dalšími neurotransmiterovými receptory, z nichž některé mohou přispívat k jeho terapeutické aktivitě. Pokud jde o serotoninergní systém, aripiprazol má významnou afinitu (5-30 nM) k několika serotoninovým (5-HT) receptorům (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT7).21,38
Aktivita na receptorech 5-HT2a je podobná jako u většiny SGA, které tyto receptory účinně blokují, což je mechanismus, který může rovněž modulovat funkci dopaminergních neuronů na kortikální a subkortikální úrovni.16,39
Zejména blokáda receptorů 5-HT2A může zvýšit uvolňování dopaminu na striatální úrovni (a tím snížit výskyt motorických nežádoucích účinků) a v prefrontální kůře, kde, jak bylo uvedeno výše, snížený dopaminergní přenos přispívá ke kognitivní dysfunkci. U lidí navíc aripiprazol vykazuje vyšší obsazenost na D2 receptorech (87 %) než na 5-HT2A receptorech (52 %), což naznačuje, že na rozdíl od SGA jeho „atypický“ profil nesouvisí s vysokým vazebným profilem na 5-HT2A/D2.39
Aripiprazol je také částečným agonistou na receptorech 5-HT1A, což je vlastnost, kterou sdílejí i další antipsychotika, jako je quetiapin, clozapin, ziprasidon, asenapin a lurasidon.40,41
Léky vyznačující se „vyváženým“ agonismem receptorů 5-HT1A a antagonismem D2 (nebo částečným agonismem) mohou být účinné při léčbě širšího spektra příznaků schizofrenie, včetně depresivních i kognitivních příznaků, a být lépe snášeny než stávající antipsychotika.16,40,42
Je však třeba mít na paměti, že studie u lidí zjistily, že aripiprazol vykazuje in vivo nízkou obsazenost receptorů 5-HT1A,24 což je výsledek, který sdílejí i nedávné studie na hlodavcích, což vyvolává určité pochybnosti o úloze tohoto receptoru pro klinickou aktivitu aripiprazolu. Zajímavé je, že preklinické studie prokázaly, že behaviorální abnormality u fencyklidinového modelu schizofrenie mohou být aripiprazolem obnoveny také prostřednictvím mechanismů receptoru 5-HT1A. Zejména deficity sociální izolace i poruchy rozpoznávací paměti vyvolané antagonistou glutamátových N-methyl-D-aspartátových receptorů, fencyklidinem, mohou být zmírněny aripiprazolem; tomuto účinku zabraňují antagonisté receptorů 5-HT1A.43,44
Aripiprazol vykazuje zanedbatelnou afinitu k muskarinovým receptorům21 , což by v kombinaci s jeho částečnou agonistickou aktivitou pro receptory D2 a 5-HT1A mohlo vysvětlovat hlášené zlepšení neurokognitivních funkcí schizofrenních pacientů léčených aripiprazolem.45
Shrnem lze říci, že podobně jako jiné SGA má aripiprazol dobrou afinitu k několika monoaminovým receptorům, což v kombinaci s aktivitou na dopaminových D2 receptorech může poskytovat přidanou hodnotu pro jeho terapeutickou účinnost u schizofrenie i u bipolární poruchy.
Receptorové profily jsou také důležité pro výskyt nežádoucích účinků spojených s antipsychotickou léčbou. Zatímco u aripiprazolu (parciální agonista) i u ostatních SGA bylo pozorováno obecné zlepšení motorických nežádoucích účinků a hyperprolaktinémie (v důsledku jejich rozdílného vlivu na dopaminové D2 receptory),46,47 pozornost byla věnována dalším důležitým nežádoucím účinkům, jako je přírůstek hmotnosti, dyslipidemie, diabetes a kardiometabolické riziko.48,49
Ačkoli jsou tyto účinky pravděpodobně výsledkem komplexních mechanismů, může existovat predispozice pacientů se schizofrenií a bipolární poruchou k rozvoji těchto poruch, které mohou být antipsychotickou léčbou zhoršeny.50
Za největší jednotlivý korelát přírůstku hmotnosti spojeného s antipsychotickou léčbou se považuje antagonismus na H1-histaminových receptorech,51,52 pravděpodobně ve spojení s antagonismem pro serotoninové 5-HT2c receptory. Mírná afinita aripiprazolu k H1-histaminovým receptorům proto může vysvětlovat jeho minimální sklon k vyvolávání přírůstku hmotnosti.51
Sedace je také způsobena, i když ne výhradně, antagonismem H1 receptorů. I když sedace může být nutná a je nezbytná během akutních psychotických nebo manických epizod, představuje negativní faktor pro dlouhodobou léčbu a pro funkční zotavení schizofrenních a bipolárních pacientů. Počáteční výhoda spojená s použitím APD, které se vyznačují vysokou afinitou k histaminovým H1 receptorům, se pak může stát nevýhodou, když sedativní účinky již nejsou vyžadovány. Aripiprazol má nízké sedativní vlastnosti díky svému mírnému antagonismu na H1 receptorech. Z tohoto důvodu může být v počáteční fázi léčby užitečný ve spojení s benzodiazepinem, který lze vysadit po skončení akutní epizody (viz oddíl: Zvládání částečné odpovědi).
Jak bude podrobně rozebráno dále, znalost receptorových profilů aripiprazolu je důležitá nejen pro lepší pochopení jeho klinické aktivity, ale také pro vhodné vedení postupů při přechodu z jiných antipsychotik, která mohou, ale nemusí mít podobné farmakodynamické profily.
Pokud receptorové mechanismy představují primární synaptické děje, celkový dopad na synaptickou funkci závisí také na sekundárních mechanismech v důsledku modulace uvolňování neurotransmiterů. V tomto ohledu a podobně jako bylo hlášeno u jiných SGA může aripiprazol zvyšovat kortikální výtok dopaminu, přičemž tento účinek může přetrvávat i po dlouhodobém podávání.16,53 Bez ohledu na mechanismy, které takový účinek udržují, lze usuzovat, že schopnost zvyšovat synaptické hladiny dopaminu nebo jiných neurotransmiterů v klíčových oblastech mozku představuje přidanou hodnotu antipsychotického působení a může také přispívat k sekundárním změnám nastartovaným po opakovaném podávání APD.
Zatímco synaptické mechanismy jsou zodpovědné za rychlé účinky léku vedoucí ke kontrole akutní symptomatologie, stabilizace pacienta a funkční zlepšení pravděpodobně souvisí s jinými mechanismy, které se dají do pohybu po dlouhodobé léčbě. V tomto ohledu představují neuroadaptivní události, o nichž se předpokládá, že zlepšují neuronální plasticitu a odolnost, důležitou složku dlouhodobé expozice léku, která nakonec zlepší schopnost reagovat a přizpůsobit se podmínkám prostředí, jako je stres, které mohou vyvolat nebo srážet psychiatrické poruchy.16,54-56
Různé studie prokázaly schopnost SGA zvyšovat expresi neurotrofních faktorů a posilovat neurogenezi, zatímco FGA mají na tyto mechanismy negativní vliv nebo v krajním případě postrádají jakoukoli aktivitu.16,17
Byla provedena řada preklinických studií zaměřených na zkoumání dlouhodobých změn vyvolaných podáváním aripiprazolu na expresi genů a neuroplastických proteinů. Pomocí technologie profilování genové exprese založené na microarray bylo prokázáno, že dlouhodobá (4 týdny) léčba aripiprazolem (10 mg/kg) může v rámci frontální kůry vyvolat diferenciální expresi genů zapojených do transkripční regulace a remodelace chromatinu a genů zapojených do patogeneze psychózy.57
Aripiprazol, ale nikoli haloperidol, může zvýšit aktivitu promotoru BDNF, hladiny neurotrofinového proteinu i související signalizační mechanismy.58
V souladu s těmito výsledky Park et al. prokázali, že chronické podávání aripiprazolu zvyšuje hipokampální expresi BDNF u normálních zvířat, a co je důležitější, působí proti snížení hladin BDNF způsobenému chronickým vystavením stresu.59
Ochranné a neurotrofické účinky aripiprazolu navíc sdílí olanzapin, nikoli však klasické antipsychotikum haloperidol.59-61
Nedávno jsme prokázali, že chronická léčba aripiprazolem může usnadnit transkripci BDNF za akutních náročných podmínek, přičemž tento účinek je patrný zejména v prefrontální kůře.62
Tento účinek může představovat důležitý mechanismus, který podpoří odolnost za nepříznivých stresových podmínek, což je schopnost, která je u pacientů s duševním onemocněním defektní. Zajímavé je, že Yoshimura et al prokázali, že subchronická léčba pacientů s první epizodou schizofrenie aripiprazolem zvyšuje plazmatické hladiny BDNF.63
Všechny tyto výsledky naznačují potenciální vliv aripiprazolu na „neurotrofní“ mechanismy, které mohou být rozhodující pro funkční zotavení pacientů, což je vlastnost, která může být společná i jiným SGA.16,17,60,64