Isotretinoin, akné a Crohnova choroba: | CDhistory

Špatná věda

Příčiny většiny chronických onemocnění jsou složité, multifaktoriální a špatně pochopené. Není proto překvapivé, že nesprávné závěry týkající se příčinných souvislostí jsou poměrně časté. Gastroenterologové si jistě vzpomenou na dogma „žádná kyselina – žádný vřed“ z doby před Helicobacterem nebo na navrhovaný vztah mezi očkováním proti spalničkám a vznikem Crohnovy choroby (CD). Lékaři by měli mít základní znalosti o úrovni důkazů potřebných k prokázání příčinné souvislosti, protože tyto znalosti jsou pro klinickou praxi velmi důležité. Pacienti se často obávají vzniku onemocnění nebo komplikací poté, co se v médiích dozvědí o hypotetickém rizikovém faktoru. Bohužel jsou tyto asociace často založeny na nekvalitních důkazech a nakonec jsou označeny za nepravdivé. „Asociace“ popisuje expozici a následek, které se vyskytují častěji, než by se dalo očekávat pouhou náhodou. Naproti tomu „příčinná souvislost“ je specifický termín, který se používá pouze tehdy, když je asociace vědecky prokázána a jsou splněna další kritéria (tabulka).9 Prokázání příčinné souvislosti je obvykle obtížný úkol.

Lékaři by měli mít základní povědomí o úrovních důkazů potřebných k prokázání příčinné souvislosti. ….

Jaké jsou základní nástroje, které epidemiologové používají k určení, zda existuje platná souvislost mezi daným onemocněním a kandidátním rizikovým faktorem? Nejnižší dostupnou formou důkazů jsou kazuistiky nebo série případů. Tyto zprávy jsou v podstatě anekdoty. Neexistuje žádná kontrolní skupina; série případů nemůže určit, zda existuje souvislost přesahující náhodu. Metodologicky přísnější je studie případ-kontrola, v níž je skupina pacientů s daným onemocněním retrospektivně porovnána podle důležitých proměnných, jako je věk a pohlaví, s kontrolními osobami bez onemocnění. Poté se stanoví relativní expozice rizikovému faktoru. Tento design obsahuje kontrolní skupinu, která umožňuje určit sílu asociace pomocí výpočtu poměru šancí (OR). Studie případů a kontrol jsou však velmi náchylné ke zkreslení, a to jak při výběru kontrol, tak při určování expozice rizikovému faktoru. Kohortové studie poskytují silnější důkazy o souvislosti. Při tomto uspořádání je prospektivně sledována skupina ohrožená daným onemocněním. Stanoví se expozice rizikovému faktoru a porovnává se relativní riziko vzniku onemocnění u exponovaných a neexponovaných osob. Kohorta eliminuje mnohé problémy zkreslení, které jsou vlastní studii případ-kontrola, a umožňuje přizpůsobení známým matoucím proměnným. V důsledku toho je kohortová studie obvykle nejlepším prostředkem pro stanovení příčinné souvislosti u lidských onemocnění. A konečně, randomizované kontrolované studie, které rozdílně eliminují rizikový faktor, mohou být účinným nástrojem pro stanovení příčinné souvislosti; tento přístup je však často neproveditelný buď z etických, nebo pragmatických důvodů.10,11

Jaké důkazy na základě těchto úvah existují pro potvrzení příčinné souvislosti mezi expozicí isoretinoidům a IBD? První kazuistiky, které tento vztah navrhovaly, popisovaly buď pacienty, u nichž se IBD rozvinula po zahájení léčby retinoidy, nebo pacienty se stanovenou diagnózou IBD, u nichž došlo po léčbě ke vzplanutí onemocnění.12-15 Následně byla shromážděna hlášení zaslaná úřadu FDA prostřednictvím systému MedWatch a posouzena podle stupnice pravděpodobnosti nežádoucích účinků léčiv Naranjo.16 Z 85 dostupných případů IBD bylo 5 % hodnoceno jako „vysoce pravděpodobné“, že souvisí s isotretinoinem, 68 % jako „pravděpodobné“, 27 % jako „možné“ a 0 % jako „pochybné“.17 Důkazy poskytnuté touto sérií případů jsou však problematické, protože jsou založeny výhradně na spontánním hlášení nežádoucích účinků lékaři, které je velmi náchylné ke zkreslení, nemá kontrolní skupinu a neposkytuje informace o síle souvislosti. Přesto tato zpráva, která nesplňuje ani minimální standard pro prokázání souvislosti, natož příčinné souvislosti,18 poskytla základ pro následnou tsunami soudních sporů namířených proti lékařům a farmaceutickým společnostem.

. . právníci hrubě nafoukli hlášení o IBD spojených s isotretinoinem.

Článek Stobaugha a jeho kolegů, který byl nedávno publikován v časopise Journal of the American Academy of Dermatology, ilustruje rozsah problému používání hlášení případů jako epidemiologického nástroje.19 Jejich analýza databáze Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System zjistila, že právníci hrubě nafoukli hlášení o IBD spojených s isotretinoinem. Je pozoruhodné, že z 2214 případů IBD spojených s isotretinoinem, které se nashromáždily v letech 2003-2011, jich 87,8 % nahlásili právníci, zatímco lékaři pouze 6 % a spotřebitelé 5,1 %. Naproti tomu advokáti podali pouze 3,6 % z celkového počtu 2 451 314 hlášení všech nežádoucích účinků léčivých přípravků, které agentura v tomto období obdržela. Tyto údaje podtrhují náchylnost konvenčních farmakovigilančních systémů ke zkreslení.

Důležité údaje z vysoce kvalitních observačních studií nepotvrzují souvislost mezi expozicí isotretinoinu a rozvojem IBD.20-23 Dvě registrované studie případů a kontrol porovnávaly pacienty s IBD s věkově, pohlavně a geograficky odpovídajícími kontrolami. Ve studii Bernsteina a kolegů bylo užívání izotretinoinu pozorováno u 1,2 % z 2008 případů IBD a 1,1 % z 19 814 kontrol (OR, 1,16; 95% CI, 0,73-1,77).20 Podobně nebyl zjištěn žádný rozdíl v expozici izotretinoinu u případů s ulcerózní kolitidou (UC) (OR, 1,16; 95% CI, 0,56-2,20) nebo CD (OR, 1,15; 95% CI, 0,61-2,02) ve srovnání s kontrolami. Ve druhé studii bylo 8189 případůIBD porovnáno s 21 832 kontrolami.21 Užívání izotretinoinu bylo zaznamenáno u 0,29 % a 0,16 % těchto skupin, což vedlo k OR 1,68 (95% CI, 0,98-2,86) pro IBD a 0,68 (95% CI, 0,28-1,68) pro CD. Byla však pozorována pozitivní souvislost (OR, 4,36; 95% CI, 1,97-9,66) pro UC. Příspěvek matoucích faktorů, jako je závažnost onemocnění a expozice antibiotikům a jiným lékům, toto zjištění zpochybňuje.24,25 Následně byly tyto faktory kontrolovány ve vnořené studii případů a kontrol u žen, které užívaly perorální antikoncepci.23 V této populaci bylo 10 (0,46 %) z 2159 případů IBD a 191 (0,44 %) z 43 180 kontrol vystaveno působení izotretinoinu (relativní riziko , 0,99; 95% CI, 0,52-1,90). Stejně tak nebylo s expozicí izotretinoinu spojeno zvýšené riziko CD (RR , 0,91; 95% CI, 0,37-2,25) nebo UC (RR , 1,10; 95% CI, 0,44-2,70). Konečně jsou nyní k dispozici další údaje z retrospektivní populační kohortové studie, která hodnotila 46 922 pacientů léčených isotretinoinem, 184 824 pacientů, kteří dostávali lokální léky na akné, a 1 526 946 neléčených kontrol. V této studii nebyla pozorována žádná souvislost mezi expozicí isotretinoinu a rizikem vzniku IBD (rate ratio, 1,14; 95% CI, 0,99-1,41).22 Tyto výsledky byly potvrzeny v metaanalýze 5 studií, která prokázala souhrnné RR 0,94 (95% CI, 0,65-1,36).23

Důležité údaje z vysoce kvalitních observačních studií nepotvrzují souvislost mezi expozicí isotretinoinu a rozvojem IBD.23

Shrnem lze říci, že v současné době existuje velké množství vysoce kvalitních důkazů, které vyvracejí souvislost mezi isotretinoinem a rizikem IBD. Přesto právní tsunami pokračuje v nezmenšené míře.

.