DISKUSE
Tento případ pacienta není neobvyklý. Celkově je riziko vzniku ACEI-AAE relativně nízké, a to 0,1 až 0,7 % příjemců.1-3 Nicméně vzhledem k velkému počtu osob (35-40 milionů osob v roce 2001)4 ve Spojených státech, které užívají ACEI z různých indikací (tj. hypertenze, infarkt myokardu, srdeční selhání se systolickou dysfunkcí, diabetes a chronické onemocnění ledvin)5 , je ACEI-AAE hlavní příčinou lékem vyvolaného angioedému ve Spojených státech. Představuje 25 až 40 % všech návštěv pohotovostních oddělení pro angioedém ročně.4
Časový rámec projevů ACEI-AAE se značně liší. ACEI-AAE se může objevit kdykoli, od zahájení léčby až po roky po jejím ukončení.1,2 V našem případě se reakce objevila po 5 letech léčby ACEI. V rozsáhlé retrospektivní studii se dvě třetiny epizod angioedému vyskytly během prvních 3 měsíců léčby2; existuje však řada kazuistik, které dokumentují epizody ACEI-AAE po letech stabilní léčby, jako u našeho pacienta.1,2,5-7
ACEI-AAE je stejně jako jiné typy angioedému charakterizován jako asymetrický, nevýrazný otok podkoží nebo podslizničních tkání, který nejčastěji postihuje nezávislé oblasti. U ACEI-AAE jsou typickými oblastmi postižení rty, jazyk, obličej a střeva (což je často charakterizováno epizodickou bolestí břicha). U ACEI-AAE chybí svědění nebo kopřivka, protože přítomnost kopřivky zasluhuje podezření na více jiných etiologií.7,8 ACEI-AAE je typicky epizodická a často má poměrně předvídatelný časový průběh. V popsaném případě se otok vyvinul během několika hodin, což je považováno za typické, protože ACEI-AAE se vyvíjí v průběhu minut až hodin, následuje vrchol příznaků a odeznění během následujících 24 až 72 hodin. Úplné vymizení však může být nepředvídatelné a může trvat i několik dní, a to i přes vysazení ACEI.4,7 Typicky se uvádí doba trvání 2-5 dní, která odezní spontánně a nevyžaduje žádnou intervenci.
Úloha bradykininu u ACEI-AAE je dobře akceptována. Bradykinin je zánětlivý vazoaktivní peptid, který vede ke zvýšené kapilární permeabilitě a působí jako silný vazodilatátor. ACEI blokují účinky angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) (známého také jako kinináza II), který ovlivňuje dráhu renin-angiotenzin-aldosteron a snižuje degradaci bradykininu. Játra produkují angiotenzinogen, který se v ledvinách pomocí reninu přeměňuje na angiotenzin I. Angiotenzin I je metabolizován v plicích pomocí ACE za vzniku angiotenzinu II. Angiotenzin II způsobuje vazokonstrikci prostřednictvím stimulace receptoru pro angiotenzin I a II.
Ačkoli ACE je primární peptidáza podílející se na degradaci bradykininu (tyto účinky jsou blokovány ACEI), angiotenzin II se také podílí na inaktivaci bradykininu.9 ACEI tedy dále vede ke zvýšení hladiny bradykininu snížením produkce angiotenzinu II. To vede ke zvýšené hladině bradykininu, který rovněž způsobuje uvolňování oxidu dusnatého a prostaglandinů, což má za následek vazodilataci a hypotenzi.9 U pacientů s angioedémem způsobeným ACEI byly prokázány zvýšené hladiny plazmatické aktivity bradykininu.10 Vysoké hladiny bradykininu stimulují vazodilataci a zvyšují vaskulární permeabilitu postkapilárních venul a umožňují extravazaci plazmy do submukózní tkáně, což vede k angioedému.6,11
Ačkoli se u většiny pacientů, kteří užívají ACEI, ACEI-AAE nikdy nevyskytne, byly zjištěny různé rizikové faktory, které zvyšují pravděpodobnost výskytu těchto reakcí. Náš pacient disponoval rizikovými faktory, včetně afroamerického etnika a každodenního užívání aspirinu. Mezi další rizikové faktory, které je třeba u pacientů s angioedémem zvážit, patří následující: anamnéza předchozích epizod angioedému, věk >65 let, užívání aspirinu a jiných nesteroidních protizánětlivých léků, ženské pohlaví, kouření, sezónní alergie, užívání inhibitorů mechanistického cíle rapamycinu, transplantace a základní deficit C1-inhibitoru (dědičný nebo získaný).1,4,10,12,13 Zdá se, že u osob s diabetem je riziko angioedému způsobeného ACEI nižší.1
Primární léčbou ACEI-AAE je především vysazení vyvolávajícího léku a zajištění dýchacích cest. Angioedém obvykle spontánně odezní během 24-72 hodin. Pacienti, u kterých se vyskytl angioedém připisovaný ACEI, by nikdy neměli pokračovat v léčbě touto skupinou léků. Kromě vysazení vyvolávajícího léku a zajištění dýchacích cest by měla být většina záchvatů angioedému zpočátku léčena jako stav zprostředkovaný histaminem, protože většina případů angioedému je zprostředkována histaminem.14
Léčba zahrnuje antihistaminika, glukokortikoidy a adrenalin. Ačkoli jsou tyto léky lékem první volby při léčbě angioedému, jsou považovány za neúčinné nebo minimálně účinné při léčbě angioedému zprostředkovaného bradykininem.3,8 V tomto případě a v několika dalších hlášených případech byla tato léčba zaměřená na angioedém zprostředkovaný histaminem neúčinná. Bez jakéhokoli léku schváleného pro ACEI-AAE14 je další postup léčby diskutabilní, avšak zásadní, pokud příznaky ACEI-AAE nadále progredují a ohrožují dýchací cesty. Existují studie a zprávy, které podporují použití různých léků při léčbě příznaků bradykininového angioedému a prevenci intubace dýchacích cest. Mezi tyto léky patří syntetičtí agonisté bradykininových B2-receptorů, inhibitory kallikreinu, čerstvě zmrazená plazma (FFP) a inhibitory komplement-1 esterázy (C1-INH).
Icatibant, syntetický antagonista bradykininových B2-receptorů, je schválen pro akutní léčbu záchvatů HAE a bylo prokázáno, že je účinný při léčbě ACEI-AAE. Tento lék se zdá být nejúčinnější v prvních hodinách záchvatu angioedému, dokud otok postupuje. Účinnost icatibantu byla prokázána v randomizované studii na 27 dospělých osobách, které se dostavily na pohotovostní oddělení s angioedémem horního autodigestivního traktu při užívání ACEI.15 U všech osob randomizovaných na icatibant došlo k počáteční úlevě za ∼2 hodiny a k úplnému vymizení angioedému za průměrnou dobu 8 hodin. Oproti tomu u osob, které dostávaly standardní léčbu (steroidy, antihistaminika a adrenalin), došlo k vymizení za medián 27,1 hodiny, přičemž tři pacienti vyžadovali záchrannou léčbu (30 mg icatibantu a 500 mg prednisolonu) a u jednoho byla provedena tracheotomie.15
Ecallantide (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) je rekombinantní 60 aminokyselinový protein, který specificky inhibuje plazmatický kallikrein. Tato inhibice zabraňuje rozkladu vysokomolekulárního kininogenu na bradykinin, což následně vede ke snížení regulace vysokomolekulárního kininogenu (prekurzoru bradykininu),11,16 což zase zastavuje akumulaci bradykininu. Byly provedeny dvě randomizované kontrolované studie (RCT)16,17 , které porovnávaly účinnost standardní léčby ekalantidem oproti standardní léčbě placebem, avšak se smíšenými výsledky. První RCT16 zahrnovala 50 dospělých osob, kterým byl přidělen buď ekalantid (30 mg), nebo placebo (navíc ke standardní terapii glukokortikoidy a antihistaminiky). Požadovalo se, aby se pacienti dostavili do 12 hodin od začátku příznaků a aby se jejich příznaky zhoršily nebo se nezlepšily během 2 hodin počátečního pozorování. Primárním koncovým bodem byla způsobilost k propuštění do 4 hodin od zahájení léčby. Kritéria pro propuštění do 4 hodin splnilo 31 vs. 21 % subjektů, které dostávaly ekalantid, resp. placebo (95% interval spolehlivosti, -14 až 34 %). Přestože se intervaly spolehlivosti překrývaly, což neprokázalo žádný účinek, studie prokázala, že použití ekalantidu je bezpečné a může zvýšit podíl pacientů, kteří splňují kritéria pro včasné propuštění, o ∼10 %.16
Byla provedena druhá RCT17, ve které se 76 dospělých s angioedémem na současné léčbě ACEI dostavilo na pohotovost do 12 hodin od vzniku příznaků; 86 % dostalo standardní léčbu (glukokortikoid, antihistaminikum, adrenalin) a buď ekalantid (v dávkách 10 mg, 30 mg nebo 60 mg), nebo placebo. Průměrná doba od vzniku příznaků do zahájení léčby byla 7,2 hodiny a 72 % pacientů, kteří dostávali placebo, se během této doby zlepšilo. Primární koncový bod byl definován jako způsobilost k propuštění z oddělení urgentního příjmu do 6 hodin od zahájení léčby v obou skupinách. Mezi skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl.17
FFP (plazma ošetřená rozpouštědlem nebo FFP) se v různých kazuistikách rovněž ukázala jako účinná. FFP působí při bradykininem zprostředkovaném angioedému tím, že dodává C1-INH a ACE ke katabolizaci nahromaděných hladin bradykininu.18 V kazuistikách bylo popsáno podání FFP, které vedlo k rychlému zlepšení ACEI-AAE bez dalšího opakování příznaků.19 Nedávná retrospektivní kohortová studie navíc prokázala, že kontrolní pacienti, kteří nebyli léčeni, byli častěji intubováni na pohotovosti a vyžadovali delší hospitalizaci na jednotce intenzivní péče (60 versus 35 %, p = 0,05; 3,5 versus 1,5 dne, p < 0,001).18
Další možností léčby ACEI-AAE je použití purifikovaného C1-INH (Berinert). C1-INH funguje prostřednictvím inaktivace plazmatického kallikreinu a faktoru XIIa (Hagemanův faktor), o kterém se předpokládá, že moduluje cévní permeabilitu tím, že zabraňuje tvorbě bradykininu, silného mediátoru cévní permeability,20 který tak působí proti akumulaci bradykininu způsobené ACEI.8,11 V různých kazuistikách byla prokázána účinnost tohoto postupu u ACEI-AAE s vymizením příznaků 20 minut až 2 hodiny po podání dávky.21-24 Nebyla však provedena placebem kontrolovaná studie, která by toto prokázala. Jedna kazuistika8 10 pacientů s ACEI-AAE, kteří byli léčeni průměrně 1000 U C1-INH, prokázala zlepšení příznaků v průměrném čase 88 minut a úplné vymizení příznaků za 10,1 hodiny bez nutnosti dalších intervencí. To kontrastovalo se 47 historickými pacienty, kteří podstoupili konvenční léčbu (antihistaminika a steroidy), s průměrnou dobou úplného vymizení příznaků 33,1 hodiny (tři pacienti s tracheotomií a dva, kteří byli sekundárně intubováni kvůli progresi a zhoršení příznaků).8 Toto zlepšení po infuzi C1-INH bylo prokázáno navzdory poddávkování pacientů. Současné navrhované dávkování je 20 U/kg (schválená dávka pro HAE typu 1 a 2), což by zvýšilo průměrnou dávku na 1500 U. Jak bylo uvedeno v našem případě, pacient byl léčen 3000 U při dávkování 20 U/kg a došlo ke zlepšení příznaků do 15 minut po podání.
.