Abstrakt
Popisujeme případ 45leté pacientky, u které se po podání železité karboxymaltózy rozvinul fosfátový diabetes. Deset dní po druhé dávce si stěžovala na intenzivní únavu a krevní analýza prokázala hladinu fosfátů v plazmě 0,93 mg/dl s mírou vylučování fosfátů 23 %. Dostala suplementaci fosfátů, která vedla ke zlepšení clearance fosfátů, jež přetrvávalo po dobu dvou měsíců. Prošli jsme další případy popsané v literatuře a rádi bychom upozornili na tento vzácný, ale potenciálně život ohrožující nežádoucí účinek.
1. Úvod
Fosfáty hrají klíčovou roli v různých biologických procesech. V posledních letech byly získány nové poznatky o regulaci metabolismu fosfátů, včetně rostoucího počtu důkazů, které naznačují, že se na udržování rovnováhy fosfátů podílejí i jiné faktory než parathormon (PTH) a vitamin D. V posledních letech se objevily nové poznatky o regulaci metabolismu fosfátů. Ukázalo se také, že nová třída faktorů regulujících fosfáty, takzvané „fosfatoniny“, hraje roli při fosfátových onemocněních . Mezi nimi se Fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) podílí na různých onemocněních, včetně autozomálně dominantní hypofosfatemické rachitidy/osteomalacie nebo nádorově indukované hypofosfatemické rachitidy/osteomalacie . Pravá hypofosfatemie může být vyvolána snížením čisté střevní absorpce, zvýšením vylučování fosfátů močí nebo akutním přesunem extracelulárního fosfátu do buněk. Normální renální reakcí na depleci fosfátů je pak zvýšení reabsorpce fosfátů, což vede k faktickému zrušení vylučování fosfátů močí. Většina filtrovaného fosfátu je reabsorbována v proximálním tubulu prostřednictvím sodíko-fosfátového kotransportéru v luminální membráně . Pokud jde o hypofosfatemii, fosfátový diabetes je definován clearance fosfátů >15 ml/min s mírou reabsorpce v proximálním tubulu <85 %. Vzorec používaný pro výpočet frakční exkrece fosfátů (FEPO4) je stejný jako vzorec používaný pro frakční exkreci sodíku. FEPO4 by měla být mnohem nižší než 5 % (normální rozmezí: 5-20 %), pokud ledviny reagují normálně a příčinou hypofosfatemie není renální ztráta fosfátů. Hladina fosfátů v plazmě <1 mg/dl může být fatální, protože může vést k srdeční zástavě a těžká hypofosfatemie může vést k metabolické encefalopatii a mohla by tak přispět k rozvoji centrální a extrapontinní myelinolýzy . Anémie z nedostatku železa postihuje 1-2 % dospělých, zatímco nedostatek železa bez anémie je častější a postihuje až 11 % žen. U dospělých s anémií z nedostatku železa se obvykle projevují slabostí, bolestmi hlavy, podrážděností, únavou a nesnášenlivostí cvičení. Ačkoli příznaky nedostatku železa bez anémie zůstávají záhadou, Vaucher a kol. prokázali, že u žen s nevysvětlitelnou únavou, jejichž hladina feritinu je nižší než 50 μg/l, by se mělo diskutovat o suplementaci železa . Navíc se v krátkodobé studii Ankera a kol. provedené u pacientů s chronickým srdečním selháním a nedostatkem železa s anémií nebo bez ní ukázalo, že léčba intravenózní karboxymaltózou železa (FCM) zlepšuje symptomy, funkční kapacitu a kvalitu života . Léčba železem, zejména intravenózním preparátem FCM, je tedy stále častěji používána pro svou vyšší účinnost a menší nežádoucí účinky, které jsou především gastrointestinální, ve srovnání s perorální léčbou železem. V roce 2008 FDA uvedla, že po podání FCM byla často zjištěna hypofosfatemie, ale pouze u jednoho pacienta byla hlášena hladina fosfátů <1 mg/dl. Popisujeme případ pacientky s hlubokou hypofosfatémií po podání FCM.
2. Kazuistika
45letá africká žena měla 4 roky nedostatek železa způsobený hojnou menstruací. Její anamnéza zahrnovala tuberkulózu v roce 1985 a lobektomii plic pro aspergilom před pěti lety. Měla 4 zdravé děti a nekouřila. Vstupně provedená gastroskopie byla normální. Stěžovala si na únavu a bolesti hlavy. Užívala perorální suplementaci železem, ale objevily se u ní vedlejší účinky, které vedly k přerušení léčby. V roce 2011 dostala dvě infuze sacharózy železa (celková dávka: 200 mg) bez jakéhokoli vlivu na hladinu fosfátů (2,7 mg/dl po druhé infuzi). V roce 2012 byly laboratorní nálezy: hladina hemoglobinu (Hb) 9,9 gr/l, feritin v séru 6 μg/l (normální rozmezí: 13-150) a saturace sérového železa 6,7 % (normální rozmezí: 15-50). Dostala 3 další infuze sacharózy železa (celková dávka: 300 mg), které mírně snížily hladinu fosfátů (2,1 mg/dl), ale bez příznaků. V roce 2014 byla její hodnota Hb 9,8 gr/dl se saturací sérového železa 6 % a sérovým feritinem 13 μg/l a plazmatická hladina fosfátů před injekcí FCM byla 2,5 mg/dl s FEPO4 11 %. Toto mírné zvýšení clearance fosfátů bylo pravděpodobně způsobeno nedostatkem 25-hydroxyvitaminu D (25(OH)D3) a sekundární hyperparatyreózou (PTH: 147,2 ng/l, normální rozmezí: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/ml, normální rozmezí: >30). Poté dostala dvě injekce FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (v intervalu jednoho týdne, celková dávka: 1000 mg). Deset dní po druhé infuzi si stěžovala na intenzivní únavu. Krevní analýza prokázala hladinu fosfátů 0,93 mg/dl s FEPO4 na úrovni 23 %, což potvrdilo diagnózu fosfátového diabetu. Dostala perorální suplementaci fosfátů, která zlepšila únavu, a za měsíc se hladina fosfátů zvýšila na 1,2 mg/dl s FEPO4 na 29 %. Dva měsíce po prvním podání se hladina fosfátů vrátila na normální hodnotu 2,34 mg/dl s FEPO4 na 13 %. Tabulka 1 shrnuje vývoj laboratorních výsledků před a po podání FCM a vývoj frakčního vylučování fosfátů v čase je uveden na obrázku 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH: parathormon; 25(OH)D3: 25-hydroxyvitamin D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Diskuse
Poruchy fosfátového hospodářství se často vyskytují na ambulancích a odděleních nemocnic. Halevy a Bulvik prokázali, že v nemocničním prostředí se těžká hypofosfatemie (sérová hladina fosfátů nižší nebo rovna 0,48 mmol/l nebo 1,5 mg/dl) vyvinula převážně v pooperační péči, ale léky, o nichž je známo, že precipitují hypofosfatemii, byly příčinným faktorem u většiny pacientů. V jejich studii byla mortalita 30 % u pacientů s koncentrací sérového fosfátu nižší nebo rovnou 0,32 mmol/l (nebo 1,0 mg/dl). Příčina úmrtí a její časová souvislost s nejnižší pozorovanou koncentrací fosfátů naznačují, že závažná hypofosfatemie by mohla být faktorem přispívajícím k úmrtnosti.
Některé studie intravenózní injekce FCM zaznamenaly pokles sérových hladin fosfátů. Hypofosfatemie vyvolaná FCM byla obvykle asymptomatická a přechodná . V literatuře jsme našli šest případů hluboké hypofosfatemie po intravenózní injekci FCM (tabulka 2) . Ve všech případech se jednalo o ženy ve věku 24 až 47 let. Dvě pacientky prodělaly transplantaci ledviny, jedna měla v anamnéze anorexii/bulimickou poruchu, jedna měla systémový lupus erythematodes s antifosfolipidovým syndromem a jedna před dvěma lety podstoupila laparoskopický Roux-en-Y žaludeční bypass. Nejčastějším příznakem byla ve čtyřech případech přetrvávající slabost, která byla ve třech případech asymptomatická. V jednom případě byla přítomna nevolnost. Deficit 25(OH)D3 s hyperparatyreózou nebyl vždy přítomen. Fosfatemie po injekci se pohybovala mezi 0,5 mg/dl a 0,93 mg/dl a FEPO4 mezi 9 a 59 %. Hypofosfatemie se obvykle objevila týden po první dávce FCM. V jednom případě se u pacienta objevily závratě, průjem a brnění obou rukou. Stejně jako v našem případě bylo k ústupu hypofosfatemie často zapotřebí několika týdnů navzdory suplementaci fosfátů a bylo obtížné jí dosáhnout. V jednom případě přetrvávala hypofosfatemie i přes suplementaci několik měsíců. V jednom případě byla kvůli přetrvávající anémii následně podána jednorázová infuze sacharózy železa (100 mg Venofer, Vifor), která vedla k hluboké hypofosfatemii (1 mg/dl).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Fosfátová homeostáza je udržována prostřednictvím endokrinní osy kost-ledviny, která je regulována především PTH, vitaminem D a FGF23. Kromě toho PTH a FGF23, dva fosfaturické hormony, regulují také vylučování fosfátu ledvinami . Ve 4 případech byla přítomna hyperparatyreóza, ale zdá se nepravděpodobné, že by stupeň hypovitaminózy D s pouze mírnou regulací PTH mohl sám o sobě vysvětlit hlubokou hypofosfatemii. V našem případě se navíc hladina PTH před a po injekci FCM nezměnila. Hluboká hypofosforémie se objevila u jednoho pacienta s malnutricí , po transplantaci ledviny u dvou pacientů užívajících takrolimus a dva roky po laparoskopickém Roux-en-Y žaludečním bypassu v jednom případě. Stejně jako v našem případě se však může vyskytnout i bez malnutrice nebo onemocnění ledvin. Převaha žen je pravděpodobně dána etiologií anémie, která byla často způsobena hojnou menstruací. Zdá se, že dávka FCM nesouvisí s významem hypofosfatemie.
Předpokládá se, že se na vzniku hypofosfatemie po podání železa podílí FGF23 . FGF23 je fosfatonin vylučovaný osteocyty a osteoblasty, který vede k úbytku fosfátů prostřednictvím inhibice Na+-dependentních fosfátových kotransportérů v ledvinných proximálních tubulech . Wolf a kol. testovali souvislost anémie z nedostatku železa s hladinami C-terminálního FGF23 (cFGF23) a intaktního FGF23 (iFGF23) u 55 žen s anamnézou silného děložního krvácení a hodnotili longitudinální biologickou odpověď po dobu 35 dnů na ekvivalentní dávky náhodně přiděleného intravenózního elementárního železa ve formě FCM nebo dextranu železa. Ukázali, že nedostatek železa byl spojen s výrazně zvýšenými hladinami cFGF23, ale normálními hladinami iFGF23 na počátku. Po podání železa klesly hladiny cFGF23 o 80 % v obou skupinách (dextran i karboxymaltóza), zatímco hladina iFGF23 se zvýšila pouze ve skupině FCM. Snížení sérového fosfátu bylo doprovázeno zvýšenou frakční exkrecí fosfátu, snížením hladiny kalcitriolu a zvýšením hladiny PTH. Autoři vyslovili domněnku, že intravenózní železo by mohlo snížit cFGF23 u lidí snížením transkripce FGF23 stejně jako u myší, zatímco sacharidové části v některých preparátech železa by mohly současně inhibovat degradaci FGF23 v osteocytech, což by vedlo k přechodnému zvýšení FGF23 a snížení sérového fosfátu. Schouten a spol. prokázali, že u 8 pacientů, kterým bylo železo podáváno intravenózně, došlo ke snížení hladiny fosfátů z 3,4 ± 0,6 mg/dl na 1,8 ± 0,6 mg/dl a rychlost tubulární reabsorpce se po jednom týdnu snížila z 90 % ± 4,8 % na 68 % ± 13 %. Zajímavější je, že také prokázali, že 1,25(OH)D3 byl rychle a dramaticky inhibován, zatímco hladina PTH byla ve 3. týdnu významně zvýšena, stejně jako hladina iFGF23 (z 43.5 pg/ml (38-49) na 177 pg/ml (199-260)), která korelovala s hladinou fosfátů v séru.
U nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) však cFGF23 3 týdny po injekci FCM výrazně poklesl, aniž by došlo ke změnám 1,25(OH)D3. Zdá se tedy, že přítomnost či nepřítomnost CKD by mohla vést k interindividuálním rozdílům. V současné době probíhá studie porovnávající výskyt hypofosfatemie u žen s nedostatkem železa sekundárně způsobeným silným děložním krvácením léčených intravenózním FCM oproti dextranu železa, přičemž FCM by mohl mít větší účinnost na metabolismus fosfátů. Osteomalacie však byla popsána také u pacientů léčených sacharidovým oxidem železitým . Při použití dextranu železa nebyl v literatuře zjištěn žádný případ osteomalacie a Sanai et al. prokázali na zvířecím modelu, že tubulární reabsorpce fosforu byla větší u pacientů léčených dextranem železa než u pacientů léčených sacharidovaným oxidem železitým a u neléčených pacientů.
Závěrem uvádíme případ ženy s reverzibilním fosfátovým diabetem a hlubokou hypofosfatémií po podání FCM. Dlouhodobé sledování hladiny fosfátů je při léčbě FCM povinné a lékaři si musí být tohoto možného nežádoucího účinku vědomi. Retrospektivně jsme přezkoumali všechny injekce FCM podané v našich nemocnicích v průběhu 3 let. Z 50 pacientů, kteří dostali FCM, se u tří po injekci objevila hluboká hypofosfatemie (<1 mg/dl). Je třeba poznamenat, že hladina fosfátů byla po injekci měřena pouze u 50 % pacientů. Lze předpokládat, že FGF23 hraje určitou roli a anémie železem, která zvyšuje hladinu FGF23, by mohla být dalším vysvětlením tohoto potenciálně smrtelného nežádoucího účinku. K posouzení vlivu intravenózní injekce vysokých dávek FCM na metabolismus fosfátů a k vyvážení poměru jejího přínosu a rizika je třeba provést další studie.
Konflikt zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.
.