Kodelece chromozomových ramen 1p & 19q
Kombinovaná ztráta jedné kopie chromozomových ramen 1p a 19q se vyskytuje u většiny oligodendrogliomů a anaplastických oligodendrogliomů, stejně jako u významného počtu oligoastrocytomů a anaplastických oligoastrocytomů. Je důsledkem nebalancované celokomorové translokace mezi chromozomy 19 a 1 se ztrátou derivačního chromozomu t(1p;19q). Tento podpis je silným prognostickým faktorem a také prediktivním faktorem odpovědi na chemoterapii i radioterapii.
Kodelace chromozomů 1p a 19q je časnou genetickou událostí v oligodendrogliálním nádoru. Její prediktivní vliv poprvé popsali Cairncross et al. a prokázali, že kodelece je silným prediktorem odpovědi na režim prokarbazin, lomustin a vinkristin (PCV) a delšího přežití bez progrese u anaplastických oligodendrogliomů. Bylo také prokázáno, že kodelece 1p/19q předpovídá lepší výsledky u pacientů s oligodendrogliovými nádory léčených radioterapií. U oligodendrogliomů nízkého stupně i anaplastických oligodendrogliomů je kodelece 1p/19q prediktorem delšího přežití bez progrese a celkového přežití po chemoterapii, radioterapii nebo obojím. Medián přežití je 12-15 let u oligodendrogliomů nízkého stupně a více než 7 let u anaplastických oligodendrogliomů s kodelecí 1p/19q oproti 5-8 letům, resp. 2-3 letům v případě absence kodelece I. stupně. Zda je ztráta 1p/19q prediktivní pro účinnost terapie, nebo pouze naznačuje odlišný přirozený průběh, není dosud jasné a dostupné údaje jsou rozporuplné: na jedné straně Weller et al. nezjistili žádný rozdíl ve výsledcích léčby podle stavu 1p/19q u pacientů s oligodendrogliovými nádory grade II a III, kteří nepodstoupili radioterapii a chemoterapii. Na druhé straně Ricard et al. prokázali, že rychlost růstu je významně pomalejší u nádorů s kodelecí 1p/19q ve srovnání s nádory bez kodelece grade II.
Rozlišení mezi úplnou a částečnou ztrátou chromozomu 1p má zvláštní význam vzhledem k jejich opačnému prognostickému významu: částečné distální delece chromozomu 1p se vyskytují u astrocytárních nádorů a jsou spojeny se špatným výsledkem, zatímco ztráta celého chromozomu 1p – spojená s celou delecí 19q – je běžným rysem oligodendrogliálních nádorů a předpovídá příznivý výsledek u tohoto typu nádoru. V této souvislosti je obzvláště důležitá volba technik pro identifikaci kodelece: některé široce používané techniky, jako je FISH (zejména při testování samotného lokusu 1p36) nebo analýza mikrosatelitních markerů, mohou selhat při specifickém rozlišení této úplné kodelece 1p/19q od částečných delecí. Pro rozlišení obou typů ztrát 1p a identifikaci t(1q;19p) by měly být upřednostňovány specifičtější a výkonnější metody, jako je komparativní genomová hybridizační array nebo malování chromozomových ramen. Všechny předchozí snahy o identifikaci domnělého genu, který se podílí na translokaci – včetně mapování genomu s vysokou hustotou – selhaly a mechanismus, který tuto translokaci řídí, zůstává neznámý.
Kodelace 1p/19q se vzájemně vylučuje s mutací TP53 a amplifikací EGFR, často souvisí s metylací promotoru MGMT a vždy je spojena s mutací IDH1 nebo IDH2 (viz dále). Hypermetylace promotoru MGMT je významně častější a procento metylovaných míst CpG bylo významně vyšší u nádorů s kodelecí 1p/19q ve srovnání s nádory s intaktním 1p a/nebo 19q. Vysoká frekvence metylace promotoru MGMT u gliomů s kodelecí 1p/19q může částečně vysvětlovat jejich chemosenzitivitu. Mikroarray genové exprese prokázal, že gliomy s kodelecí 1p/19q mají proneurální profil genové exprese, který je u high-grade gliomů spojen s dobrou prognózou. Jedním z nejvíce diferencovaně exprimovaných proneurálních genů byl INA, který kóduje α-internexin (INA), protein interagující s neurofilamenty. Ve snaze identifikovat jednoduchý a spolehlivý marker kodelece 1p/19q u gliomů jsme hodnotili expresi INA pomocí imunohistochemie u série 122 gliomů. U oligodendrogliálních nádorů je exprese INA náhradním markerem kodelece 1p/19q se specificitou 86 %, senzitivitou 96 %, pozitivní prediktivní hodnotou 76 % a negativní prediktivní hodnotou 98 %. U gliomů stupně III, podobně jako u kodelece 1p/19q, korelovala pozitivní exprese INA s lepším přežitím bez progrese (52,6 vs 8,7 měsíce) a celkovým přežitím (121,1 vs 31,4 měsíce).
Protože je silným prognostickým faktorem jak u oligodendrogliomů nízkého stupně, tak u anaplastických oligodendrogliomů a predikuje odpověď na chemoterapii i radioterapii, používá se v současné době kodelece 1p/19q jako selekční kritérium (např, European Organisation for Research and Treatment of Cancer 26053-22054 a North Central Cancer Treatment Group N0577 u anaplastických gliomů) nebo stratifikační kritérium (např. studie EORTC 22033-26033 a ECOG E3F05 u nízkostupňových gliomů) v probíhajících klinických studiích.