Růst u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY: Vliv léčby růstovým hormonem na přirozený růst

Abstrakt

Mozaicismus 45,X/46,XY je vzácná porucha pohlavního vývoje způsobená pohlavními chromozomy. Krátký vzrůst je hlavním rysem chlapců s tímto onemocněním. Na poruše růstu se pravděpodobně podílejí různé příčiny. Růstový hormon (GH) byl podáván k léčbě malého vzrůstu u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY, ale jsou k dispozici rozporuplné údaje. V tomto článku je podán přehled spontánních růstových vzorců a krátkodobých a dlouhodobých sledovacích studií během léčby GH u těchto pacientů. Krátkodobé a střednědobé údaje ukázaly zlepšení růstového vzoru u chlapců léčených GH, hlavně pokud byla hormonální léčba zahájena brzy, zatímco dlouhodobé sledování prokázalo podobnou výšku v dospělosti u pacientů léčených a neléčených GH. K různým výsledkům mohou přispívat individuální biologické faktory (např. různá chromozomová konstituce, různý mozaicizmus mezi různými tkáněmi, narušený pubertální růstový spurt), nehomogenní dávky GH a různý věk při zahájení terapie. Časná terapie GH ve farmakologických dávkách tak může zlepšit růstový model nízkých chlapců s mozaikou 45,X/46,XY, ale údaje o výšce v dospělosti jsou zklamáním. K definitivním závěrům o terapii GH u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY je zapotřebí vyhodnocení větších vzorků pacientů léčených homogenními dávkami a dlouhodobé sledovací studie hodnotící výšku a bezpečnost v dospělosti.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Termín „poruchy vývoje pohlaví“ (DSD) definuje skupinu vrozených stavů, u kterých je vývoj chromozomálního, gonadálního nebo anatomického pohlaví atypický . Mezi různé stavy DSD patří DSD pohlavních chromozomů, způsobené numerickými nebo strukturálními abnormalitami pohlavních chromozomů . Mozaika 45,X/46,XY je vzácná DSD pohlavních chromozomů spojená se širokým spektrem klinických fenotypů od normálního mužského vzhledu až po téměř ženský fenotyp, včetně dětí se zjevnou genitální nejednoznačností a stigmaty Turnerova syndromu; posledně jmenovaný projev je také definován jako smíšená gonadální dysgeneze (MGD) . Odchované pohlaví může být mužské nebo ženské na základě vzhledu genitálií při narození , ale v posledních letech byla u dětí s nejednoznačnými genitáliemi zdokumentována preference přiřazení mužského pohlaví . Procento 45,X buněk v urogenitálním hřebeni, během kritického okna působení SRY , pravděpodobně hraje hlavní roli v abnormálním určení pohlaví a diferenciaci gonád u tohoto stavu. Ve skutečnosti by mohly být transkripty produkované genem SRY normální buněčné linie 46,XY zředěny buněčnou linií 45,X . Proto variabilní hladiny pod kritickou hranicí nutnou pro tvorbu varlat mohou určovat pestré klinické spektrum MGD, které je obvykle charakterizováno dysgenetickým varletem plus kontralaterální pruhovanou gonádou .

Ačkoli malý vzrůst u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY pravděpodobně není způsoben nedostatkem růstového hormonu (GH), byla použita léčba GH, která v krátkodobých sledovacích studiích prokázala určitý přínos na růstový model . Dlouhodobé výsledky této léčby se však zdají být neuspokojivé .

V tomto článku je stručně popsán spontánní růstový vzorec chlapců s mozaikou 45,X/46,XY a účinky léčby GH.

Spontánní růstový vzorec u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY

U některých jedinců může být porucha růstu jediným klinickým rysem jinak normálního fenotypu chlapců , což naznačuje, že by mělo být zajištěno karyotypizování všech chlapců s nevysvětlitelným malým vzrůstem , jak se doporučuje u dívek . K vyloučení nízkofrekvenčního mozaicismu v buňkách periferní krve by mělo být vyhodnoceno nejméně 50 metafází .

Individuální výška dospělých (AH) dospělých mužů neléčených GH (n = 22) z posledních literárních údajů je uvedena v tabulce 1 a shrnuta na obrázku 1 . Zatímco někteří muži dosáhli AH blízké nebo vyšší než normální průměr a jejich střední rodičovská výška (MPH) , většina z nich měla výrazně nízký vzrůst (tabulka 1). Ve skutečnosti je průměrná AH pozdních adolescentů/mladých dospělých mužů s mozaikou 45,X/46,XY více než 2,5 SD pod normálním průměrem (obr. 1). Kromě toho byla AH významně nižší než MPH, pokud byl tento parametr uváděn (161,0 ± 9,9 a 178,2 ± 7,3 cm; n = 9, p = 0,007) (tab. 1). Ve studii Martinerie et al. byla AH nezávislá na absenci nebo přítomnosti intrauterinní růstové retardace a na spontánní nebo indukované pubertě. Zdá se tedy, že nízký vzrůst v dospělosti je důsledkem nízkého lineárního růstu v prepubertálním věku a silně ovlivněného pubertálního růstového spurtu.

Je pravděpodobné, že dochází ke zkreslení zjištění, protože chlapci s mozaikou 45,X/46,XY, normálně vyvinutými genitáliemi a ne hrubě narušeným růstovým modelem jsou obvykle nediagnostikováni. Navíc dlouhodobé sledování dětí s normálním fenotypem individualizovaným prenatální diagnostikou je z velké části neznámé.

Příčiny malého vzrůstu u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY

Deficit GH byl u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY hlášen vzácně . Klasický nedostatek GH se tedy u této poruchy pravděpodobně nevyskytuje , což potvrzuje normální odpověď GH na provokační podněty . Ačkoli byly hlášeny odpovídající hodnoty IGF1 pro opožděný kostní věk , v jiných studiích byly dokumentovány nízké normální nebo mírně snížené koncentrace IGF1 , což naznačuje určitý stupeň rezistence na GH . Tuto hypotézu zřejmě podporuje zjištění, že sérové hladiny IGF1 zůstaly během léčby GH ve farmakologických dávkách v normálním rozmezí .

Stejně jako u dívek s Turnerovým syndromem , haploinsuficience genu SHOX v buněčné linii 45,X pravděpodobně hraje roli v poruše růstu a může vysvětlit pozorované zlepšení růstu během podávání GH . Ve skutečnosti mají z léčby GH prospěch jak dívky s Turnerovým syndromem, tak děti s nechromozomální haploinsuficiencí SHOX . Neléčení chlapci s mozaikou 45,X/46,XY však dosahují průměrné AH (tabulka 1) vyšší než neléčení nebo pacienti s Turnerovým syndromem léčení GH , což naznačuje, že působí jiné faktory.

Ztráta chromozomu Y v buněčné linii 45,X a následná ztráta možného růstového genu (genů) chromozomu Y by mohla přispět k poruše růstu . V této souvislosti je třeba mít na paměti, že karyotyp buněk periferní krve nepředpovídá chromozomovou konstituci jiných tělesných tkání (např. růstové ploténky) , a fenotypové vlastnosti jsou nezávislé na procentuálním zastoupení buněk 45,X v karyotypu lymfocytů .

Prenatální porucha růstu je uznávaným faktorem ovlivňujícím postnatální lineární růst , ale u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY a intrauterinní růstovou retardací nebyl zjištěn žádný rozdíl oproti chlapcům s normálním prenatálním růstovým vzorcem .

Prepubertální (hlavně během tzv. minipuberty) a pubertální porucha sekrece gonadálních steroidů může přispívat ke zpomalení růstu v dětství a k poruše pubertálního růstového spurtu , ale substituční androgenní terapie růstový vzorec nezlepšila .

Nakonec někteří autoři naznačili, že u dětí s non-Turnerovou haploinsuficiencí SHOX může docházet k rychlé progresi pubertálního kostního zrání v důsledku škodlivého účinku gonadálních steroidů, což vede k předčasné fúzi růstových plotének, zhoršenému pubertálnímu růstu a ztrátě výškového potenciálu . Tato fáze poruchy růstu však nebyla potvrzena ; v poslední době nebyl zaznamenán žádný rozdíl v průběhu pubertálních stadií oproti referenční populaci, což naznačuje, že načasování i tempo puberty je u dětí s haploinsuficiencí SHOX a adekvátní funkcí gonád normální . Je tedy třeba zdůraznit čistý vliv haploinsuficience SHOX související s 45,X na poruchu pubertálního růstu u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY.

Shrnutím lze říci, že příčiny poruchy růstu u dětí s mozaikou 45,X/46,XY nejsou zcela známy, ale pravděpodobně působí různé faktory společně.

Účinky léčby GH u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY

Odezva na léčbu GH u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY a malým vzrůstem byla hodnocena v omezeném počtu studií, do kterých bylo zařazeno jen několik pacientů nebo jednotlivých kazuistik (tabulka 2). Často byla léčba zahájena v pozdním chronologickém věku a někteří autoři neuvedli žádné údaje o výsledcích. Byly použity různé dávky GH, od fyziologických až po farmakologické .

Mezi 6 chlapci popsanými Richter-Unruh et al. , 2 pacienti dosáhli téměř AA.

Jeden chlapec byl léčen ∼5 let a jeho výška se zvýšila z -2,68 SD na začátku léčby (věk 10,5 roku) na -1,34 SD v 15,3 letech. Druhý chlapec byl léčen ve věku 14,5 roku po dobu 10,8 měsíce a jeho výška se nezlepšila (tabulka 2). U obou pacientů byla near-AH pod jejich MPH (tabulka 2) . Martinerie a kol. popsali výškové výsledky 13 chlapců léčených GH po průměrnou dobu 6,5 roku; ve srovnání s neléčenou skupinou nebyl zjištěn významný rozdíl v AH (157,0 ± 2,3 vs. 156,6 ± 4,2 cm); pouze 5 pacientů bylo léčeno časně (mezi 4 a 7 lety) a 4 chlapci z této podskupiny dosáhli AH . Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi časně léčenými chlapci a chlapci léčenými po dosažení chronologického věku 10 let (n = 8) (157,0 ± 5,2 a 155,9 ± 6,5 cm), ale GH byl podáván v relativně nízkých dávkách (0,17-0,24 mg/kg/týden) ve srovnání s jinými studiemi , a dávka GH nebyla upravena podle hladiny IGF1 . Mezi chlapci popsanými Tossonem et al. dosáhli AH 3 pacienti léčení GH (tabulka 2); zůstali asi 17 cm pod svou MPH (164,2 vs. 180,9 cm). V této studii byla léčba GH zahájena v rozmezí 7,7 až 11,5 roku, ale celková doba léčby nebyla k dispozici a dávka GH byla uvedena pouze u 1 chlapce (tab. 2) . AH léčených chlapců byla podobná jako u 3 neléčených dětí (159,1 ± 8,7 a 162,5 ± 3,8 cm) . Publikované údaje o GH léčených chlapcích s mozaikou 45,X/46,XY jsou shrnuty na obrázku 1. Průměrná AH pacientů léčených GH je více než 2 SD pod normálním průměrem a významně se neliší od AH neléčených subjektů (obr. 1).

Některé krátkodobé až střednědobé výsledky tedy naznačují určitou účinnost léčby GH při zlepšování růstového vzoru u chlapců s mozaikou 45,X/46,XY, zatímco údaje u AH jsou doposud zklamáním.

Riziko rakoviny gonád a léčba GH

U jedinců s mozaikou 45,X/46,XY zvyšuje přítomnost specifické oblasti na chromozomu Y (gonadoblastomový lokus na chromozomu Y) riziko vzniku maligních germinálních nádorů gonád (13 % v případě mírné nedovyvinutí; 52 % v případě zjevného dvojznačného fenotypu) v prostředí dysgenetických gonád . Nedávný systematický přehled navíc ukázal, že celkový standardizovaný poměr výskytu nádorových onemocnění byl významně zvýšen u osob léčených GH (2,74; 95% CI 1,18-5,41), což vyvolává určité obavy ohledně dlouhodobé bezpečnosti léčby GH . Autoři však dospěli k závěru, že jejich analýzu může ovlivnit několik matoucích faktorů a zkreslení , a v současné době nebylo zjištěno žádné zvýšené riziko rakoviny varlat .

Naneštěstí chybí prospektivní hodnocení rizika rakoviny varlat u mužů léčených GH s mozaikou 45,X/46,XY a jakékoli závěry týkající se tohoto aspektu by měly být v současné době opatrné. Jako vhodné se jeví alespoň pravidelné klinické a sonografické hodnocení gonád, pokud nejsou odstraněny.

Pohled do budoucnosti

Několik individuálních biologických faktorů (např. abnormální chromozomová konstituce, různý mozaicizmus mezi různými tkáněmi, nízká porodní hmotnost, porucha pubertálního růstu, variabilní citlivost na GH atd.) a problémy související s léčbou (např. různý věk při zahájení léčby GH, neexistence homogenních dávek GH, dávky GH nepřizpůsobené hladině IGF1) mohou vysvětlovat malý vzrůst a proměnlivé výsledky léčby GH u mozaiky 45,X/46,XY. Pro zlepšení managementu růstu těchto chlapců je třeba vzít v úvahu následující body:

– Příčiny poruchy růstu by měly být lépe definovány, protože poskytnou základ pro vhodnější terapeutický přístup.

– U všech dětí mužského pohlaví s nevysvětlitelným malým vzrůstem by mělo být zváženo provedení karyotypizace, aby bylo možné individualizovat chlapce s tímto mozaicismem, ale bez fenotypových znaků MGD.

– Léčba GH by měla být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy, pokud je přítomen malý vzrůst, nebo jakmile se růstová křivka zpomalí, aby se optimalizoval růstový vzorec před nástupem puberty.

– Pravděpodobně jsou zapotřebí suprafyziologické dávky GH, stejně jako u Turnerova syndromu a haploinsuficience SHOX , ale je třeba vypracovat specifické studie zabývající se vztahem dávky a růstové odpovědi.

– Měly by být vyvinuty strategie pro optimalizaci růstu v pubertálním období , protože silně narušený pubertální růstový spurt zřejmě více přispívá k malému vzrůstu v dospělosti, ale zkušenosti zabývající se tímto bodem nejsou k dispozici.

– Měly by být provedeny studie sledování, které by lépe definovaly bezpečnost léčby GH, především pokud jde o riziko vzniku rakoviny varlat.

Nakonec by měl být v multicentrických prospektivních studiích s dlouhým sledováním až do dosažení AH hodnocen větší počet pacientů, aby bylo možné dosáhnout jasnějších kritérií pro léčbu(y) podporující růst u této DSD a poskytnout lepší indikace pro praxi.

Poděkování

Tento článek vznikl pod záštitou Italské společnosti pro pediatrický výzkum.

Kontakty autorů

Údaje o článku / publikaci

Autorská práva / Dávkování léků / Odmítnutí odpovědnosti

Autorská práva: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být překládána do jiných jazyků, reprodukována nebo využívána v jakékoli formě nebo jakýmikoli prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, mikrokopírování nebo jakýmkoli systémem pro ukládání a vyhledávání informací, bez písemného souhlasu vydavatele.
Dávkování léčiv: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu odpovídaly současným doporučením a zvyklostem v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a lékových reakcí však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a k doplnění varování a bezpečnostních opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaným přípravkem nový a/nebo zřídka užívaný lék.
Vyjádření: Prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně prohlášením jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatelů a editorů. Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů nebo služeb ani jejich účinnosti, kvality nebo bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku, která by vznikla v důsledku myšlenek, metod, návodů nebo výrobků, na něž se v obsahu nebo inzerátech odkazuje.